Jahresbericht 2023 Fraunhofer ITEM

Vorwort Das Institut genießt weltweit große Reputation für seine lang jährige Expertise in der klassischen Toxikologie und für die Ent wicklung moderner Bewertungskonzepte wie das Next Gene ration Risk Assessment. Das Gleiche gilt für die präklinische und für die klinische Lungenforschung am Fraunhofer ITEM. Dabei steht die Sicherheit von Arzneimitteln und chemischen Stoffen im Vordergrund. Ein wesentlicher Aspekt ist es, humanrelevante Modelle zu entwickeln, um für den Menschen passende und aussage kräftige Forschungsergebnisse zu erzielen – angefangen von den Präzisionsschnitten verschiedener menschlicher Gewebe bis hin zu Invitro und InsilicoModellen. Selbstverständlich forcieren wir damit auch die Verbesserung des Tierschutzes und die Reduktion von Tierversuchen. Damit unsere Forschung und die unserer Partner und Kunden Wirksamkeit erlangt, stellen wir im Rahmen unserer Mission die regulatorische Akzeptanz unserer Methoden und Erkenntnisse sicher. Die Übernahme der CoInstitutsleitung des Fraunhofer ITEM durch die zukünftige Lehrstuhlinhaberin bzw. den zukünf tigen Lehrstuhlinhaber »Toxikologie« an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) in Personalunion wird unsere Kompetenz in der Toxikologie stärken. Das Berufungsverfahren durch eine gemeinsame Berufungskommission von MHH und FraunhoferGesellschaft zur Realisierung einer zeitnahen Besetzung dieser wichtigen Position läuft bereits. Mit der zukünftigen Besetzung werden wir die Verbindung zwischen der universitären Forschung an der MHH und der Fraunhofer Forschung weiter intensivieren. Darüber hinaus werden wir unsere Zusammenarbeit mit dem HelmholtzZentrum für Infektions forschung (HZI) auf dem Gebiet der Infekti ons Institutsleiter Prof. Dr. Norbert Krug forschung vertiefen. Gemeinsam mit unseren Kooperations partnern aus MHH, der Stiftung Tier ärztliche Hochschule Hannover, dem HZI und der Leibniz Universität werden wir am Fraunhofer ITEM den Transfer der Grundlagenforschung in die Anwendung weiter voranbringen. Ich bedanke mich bei den Mitarbeitenden des Instituts an unseren Standorten Hannover, Braunschweig und Regens burg, die mit ihrem Engagement, ihrer Kompetenz und ihrer Kreativität zu unserem Erfolg beigetragen haben. Auch im kommenden Jahr werden wir unserer Vision folgen, Weg bereiter für eine nachhaltige Gesundheit zu sein. Mein Dank gilt darüber hinhaus unseren Kunden und Part nern für die gute Zusammenarbeit und das Vertrauen, mit uns gemeinsam Lösungen zu finden und Innovationen voranzu treiben. Wir am Fraunhofer ITEM freuen uns auf die weitere Zusammenarbeit und spannende Projekte. Prof. Dr. Norbert Krug 3

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Inhalt Profil � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 6 Unser Leitbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Wegbereiter für nachhaltige Gesundheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Arzneimittelentwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Chemikaliensicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Translationale Medizintechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Personalisierte Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Organisationsstruktur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Personal und Betriebshaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Kuratorium. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Die FraunhoferGesellschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 FuE-Kompetenzen � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 20 Lungenforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Toxikologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 RNATechnologien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Immunologie und Infektionsforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Tumorforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Medizin und Pharmatechnologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Angewandte Bioinformatik und Künstliche Intelligenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Menschen in der Forschung� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 58 Namen, Daten, Fakten � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 68 Mitarbeit in Gremien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Ansprechpersonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Impressum� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 80 4

Profil Unser Leitbild Unsere Vision – wofür wir stehen Wir leben in einer zunehmend dynamischen Welt. Technologische Zyklen werden immer kürzer, die Demografie sowie unsere Lebensgewohnheiten und Bedürfnisse verändern sich rasant. Diese Entwicklungen bringen Fragen und Herausforderungen mit sich – ganz besonders Herausforde rungen, die die nachhaltige Gesundheit der Menschen betreffen. Wir wollen nicht »kurzfristig Symptome lindern« – wir wollen langfristig einen Beitrag für eine gesunde Zukunft leisten. Das bedeutet für uns nicht, nur kranken Menschen zu mehr Gesundheit zu verhelfen, sondern auch, die Menschen in ihrem Alltag oder Arbeitsumfeld vor gesundheitlichen Risiken zu schützen. Dafür entwickeln wir kreativ und anwendungsorientiert effektive Lösungen. Wir sind Wegbereiter für nachhaltige Gesundheit. Unsere Mission – was uns antreibt Wir forschen, um Gesundheit zu verbessern, vor Gefährdung zu schützen und Sicherheit zu erzeugen. Wir bewerten und entwickeln die Materialien, Medikamente und Medizintechnik von morgen. Wir überführen unsere Grundlagenforschung in industrielle Anwendung im regulatorischen Umfeld. Unsere Leitsätze – wie wir arbeiten Wir handeln verantwortungsvoll für die Organisation, die Mitarbeitenden, die Kolleginnen und Kollegen und uns selbst. Wir pflegen eine offene, respektvolle und ergebnisorientierte Kommunikation. Wir leben multidisziplinäre Teamarbeit. Wir fördern und entwickeln unsere Mitarbeitenden. Wir treffen Entscheidungen unter Einbindung der Kompetenz unserer Mitarbeitenden. Wir wertschätzen Leistung: von Einzelnen wie auch von Teams. Wir sind ein zuverlässiger Partner für unsere Kunden. Wir etablieren eine Lernkultur und gehen offen und konstruktiv mit Fehlern um. 9

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Fraunhofer ITEM Wegbereiter für nachhaltige Gesundheit Das Fraunhofer ITEM am Hauptsitz in Hannover. Der Fokus des Instituts liegt auf der Atemwegsforschung. Dabei konzentrieren sich die Arbeiten auf zwei Aspekte, einer seits auf den Schutz der Gesundheit vor potenziell schädlichen, insbesondere luftgetragenen Substanzen – seien es Gase, Aerosole, Partikel, Fasern oder Nanomaterialien – und anderer seits auf die Erforschung und Entwicklung von diagnostischen und therapeutischen Ansätzen auf der präklinischen und der klinischen Ebene. An drei Standorten – am Hauptsitz in Hannover, in Braun schweig und in Regensburg – setzen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihre Forschungs und Entwicklungskom petenzen auf den Gebieten Lungenforschung, Toxikologie, RNATechnologien, Immunologie und Infektionsforschung, Tumorforschung, Medizin und Pharmatechnologie sowie angewandte Bioinformatik und KI ein. Diese sind ausgerichtet auf die Anwendung im Markt und bilden die Grundlage für die drei Geschäftsbereiche – Arzneimittelentwicklung, Chemika liensicherheit und Translationale Medizintechnik. »Wegbereiter für nachhaltige Gesundheit« zu sein, ist die Vision des Fraunhofer ITEM. So steht die Gesund- heit des Menschen bereits seit mehr als vier Jahr- zehnten im Mittelpunkt der Forschung. Zahlreiche Ideen und Innovationen entstehen an der Schnittstelle zwischen Medizin, Naturwissenschaften, Informatik und Ingenieurwesen und in dieser Interdisziplinarität liegt die Stärke des Instituts. Mit dem Transfer von Erkenntnis und Wissen in Werte, Dienstleistungen und Produkte für die Gesellschaft und den Menschen folgen die Forschenden ihrer Vision. www�item�fraunhofer�de/ vernetzung 10

Profil Fraunhofer-Verbund Gesundheit Leistungszentrum Medizin- und Pharmatechnologie Die Gesundheitsforschung bei Fraunhofer richtet sich an den vier großen Themenfeldern aus: Drugs, Diagnostics, Devices und Data. Viele Innovationen entstehen an der Schnittstelle zwischen Medizin, Naturwissenschaften, Informatik und Inge nieurwesen. Als stark transdisziplinär operierende Organisation schafft die FraunhoferGesellschaft ideale Voraussetzungen für eine enge Kooperation in der Gesundheitsforschung – und für kostenintelligente Präzisionsmedizin zum Wohle der Patientin nen und Patienten. Fraunhofer Cluster of Excellence Immune-Mediated Diseases CIMD Das Fraunhofer ITEM ist neben den Instituten Fraunhofer ITMP und IZI eines der drei Kerninstitute des Fraunhofer CIMD. In diesem Cluster bündeln die Institute ihre Kompetenzen, um mehr Erkenntnis in der Pathophysiologie von Immunerkran k ungen zu gewinnen, neue Targets zu identifizieren und schließlich innovative Ideen in individualisierte Therapien für Immunerkrankungen zu überführen. Das Fraunhofer ITEM engagiert sich federführend in der Kompetenzplattform »Alternativmethoden für Tierversuche« und in der Teilplatt form »RNATherapeutika«, die zu dem übergeordneten Thema »Neue Arzneimittelklassen« gehört. Fraunhofer-Allianz Chemie Die FraunhoferAllianz Chemie aus 15 FraunhoferInstituten hat das Ziel, komplementäre Kompetenzen und interdiszipli näre Synergien zu nutzen, um Industriekunden bei der Techno logieentwicklung und der Skalierung zu unterstützen und so nachhaltige, innovative Produkte und Prozesse zu entwickeln. Mit gebündeltem FraunhoferKnowhow, Erfindungsreichtum und einer einzigartigen Infrastruktur ist die Fraunhofer Allianz Chemie ein starker Partner für die chemische Industrie auf ihrem ehrgeizigen Weg zu defossilisierten und zirkulären Produktionsprozessen. Innovationscluster »Produktion für Intelligente Medizin« Im Innovationscluster »Produktion für Intelligente Medizin« ist die Expertise von 23 FraunhoferEinrichtungen gebündelt, um neue Entwicklungs und Herstellungstechnologien für innova tive Zell und Gentherapeutika sowie Impfstoffe zu entwickeln. Das Fraunhofer ITEM ist an der Konzeption der Herstellung und Qualitätskontrolle sogenannter ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) und von Impfstoffen beteiligt. Ideen schnell und sicher in die Praxis umzusetzen, ist das Ziel der Institute Fraunhofer ITEM, IST in Braunschweig und IMTE in Lübeck. Sie kombinieren ihre Expertise in den Forschungs schwerpunkten Implantat, Inhalationstechnologie und Pharmaverfahrenstechnik und schaffen als Innovationslotsen ideale Voraussetzungen für einen schnelleren Transfer von Forschungsergebnissen hin zur Patientenanwendung. Fraunhofer Nanotechnologie FNT Fraunhofer Nanotechnologie FNT ist eine Kooperation meh rerer FraunhoferEinheiten, die das Feld der Nanotechnologie gemeinsam bearbeiten. Von der anwendungsorientierten For schung bis zur industriellen Umsetzung decken sie die gesamte Wertschöpfungskette ab und bearbeiten Fragen zur Toxizität und zum sicheren Umgang mit Nanopartikeln. »Tierversuche verstehen« – eine Informations- initiative der Wissenschaft Fraunhofer engagiert sich in der Initiative »Tierversuche verste hen«, einer Informations und Aufklärungsinitiative der deut schen Wissenschaftsorganisationen, die umfassend, aktuell und faktenbasiert zum Thema Tierversuche und Ethik informiert. Qualitätsmanagement nach internationalen Standards Das Fraunhofer ITEM hat den Anspruch, hohe Qualitätsanfor derungen an seine Dienstleistungen und Produkte zu erfüllen und den bestmöglichen Schutz für die Teilnehmenden an intern durchgeführten klinischen Studien zu gewährleisten. Um die Arbeiten in Übereinstimmung mit international geltenden Qualitätsstandards durchführen zu können, hat das Institut die GXPQualitätssysteme implementiert. Sie um fassen die »Gute Laborpraxis« (Good Laboratory Practice, GLP), die »Gute Herstellungspraxis« (Good Manu facturing Practice, GMP) und die »Gute klinische Praxis« (Good Clinical Practice, GCP). Darüber hinaus ist das Institut für die Prüfung von Medizinprodukten nach DIN EN ISO 13485:2016 sowie nach DIN ISO 9001:2015 zertifiziert. Mit ihrem jeweils spezifischen Geltungsbereich erlauben diese Qualitätssicherungssysteme die Translation und regulatorische Nutzung der Forschungsergebnisse auch in Zulassungsverfahren für Arzneimittel, Medizinprodukte und Chemikalien. 11

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Arzneimittel entwicklung Vom Medikamentenkandidaten zum Proof-of-Concept Innovative Arzneimittelforschung sicher, zuverlässig und effi zient in die therapeutische Anwendung zu führen ist unser Ziel – dafür bieten wir auf der Basis unserer wissenschaftlichen Expertise Methoden und Lösungswege. Mit maßgeschneider ten Strategien bei der Prozessentwicklung und Herstellung von biopharmazeutischen Wirkstoffen und sterilen Prüfpräparaten, bei der präklinischen Prüfung – sowohl pharmakologisch als auch toxikologisch – sowie bei der frühen klinischen Prüfung – von der Erstanwendung beim Menschen bis zum klinischen ProofofConcept. Mit hochmoderner Technik und innovativen Forschungsansät zen entwickeln wir – auch gemeinsam mit unseren Auftrag gebern – neue Methoden und Verfahren. Bereits in der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung helfen wir als unabhängiger Berater und Vermittler bei dem Dialog zwischen Antragsteller und Zulassungsbehörde. Wir arbeiten nach den regulatorischen und gesetzlichen Arzneimittelvorgaben im Rahmen der Quali tätssicherungssysteme GLP, GMP und GCP. Für die gesamte Kette der Arzneimittelentwicklung oder auch für die einzelnen Stufen auf dem Weg vom Medikamenten kandidaten bis hin zur klinischen Prüfung bieten wir am Fraunhofer ITEM die entsprechenden Dienstleistungen an: Entwicklung und Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe Regulatorische Forschung und Risikobewertung von Arzneimitteln Präklinische Prüfung Klinische Studien www.item.fraunhofer.de/ arzneimittelentwicklung 12 12

Profil Chemikalien sicherheit Von der Risikoanalyse zum sicheren Produkt Das Risiko von chemischen Stoffen und ihrer Verwendung in spezifischen Produkten zu bewerten ist unser Ziel. Hier für verfolgen wir einen mehrstufigen Ansatz, die sogenannte »Integrated Testing Strategy«. Wir bieten die notwendigen Untersuchungen und Dienstleis tungen an, um chemische Stoffe in Bezug auf mögliche Risiken für die menschliche Gesundheit und die Umwelt zu bewerten und sie dem jeweiligen Einsatzzweck entsprechend zu regis trieren – dazu gehören Industriechemikalien, Biozide, Lebens mittelzusatzstoffe sowie Tier und Humanarzneimittel. In enger Zusammenarbeit mit unseren Kunden tragen wir anhand der gesetzlichen Anforderungen die für die Registrierung notwen digen Informationen zusammen und beantworten regulatori sche Fragestellungen. Mit eigenen Forschungsprojekten tragen wir zur Entwicklung neuer Bewertungsstrategien bei, die die Methoden der Risiko bewertung verbessern und weiterentwickeln, um letztlich die Anzahl der notwendigen Studien, insbesondere Tierstudien, zu minimieren – ganz im Sinne eines sogenannten Next Gene r ation Risk Assessments. Beispiele hierfür sind die Aufklärung von StrukturWirkungsbeziehungen ((Q)SAR), Gruppierungs ansätze wie ReadAcross, der Aufbau von Datenbanken und die Weitentwicklung des TTCKonzepts. Von der Risikoanalyse hin zum sicheren Produkt bieten wir die entsprechenden Dienstleistungen an: Bio und Umweltanalytik Toxikologische Prüfung von chemischen Substanzen Expositionscharakterisierung Regulatorik, Risikobewertung und Zulassung Regulatorische Forschung in der Chemikaliensicherheit www.item.fraunhofer.de/ chemikaliensicherheit Eine kurze, prägnante Bild- unterschrift, falls gewünscht 13

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Translationale Medizintechnik Von der Idee zum sicheren Medizinprodukt Die Entwicklung von Medizinprodukten ist ein komplexer Prozess. Spezielles Fachwissen sowie die Kenntnis der einzu haltenden relevanten Vorschriften sind dafür essenziell. In diesem Umfeld, das durch die EUVerordnung für Medizin produkte (Medical Device Regulation) 2017 verschärft wurde, führen wir Forschungs und Entwicklungsprojekte durch und testen Produkte in Vorbereitung auf die klinische Prüfung. Unsere Schwerpunkte in der Geräteentwicklung liegen ins besondere bei Implantaten für neurologische Anwendungen sowie in der Entwicklungsbegleitung und Entwicklung neuer Technologien zur medizinischen Anwendung von Aerosolen in Richtung SmartDrugDeviceKombinationsprodukte, einer Kombination aus intelligentem Medizinprodukt und Arzneimittel. Dank zahlreicher Kooperationen sowohl mit internen als auch externen Entwicklungspartnern aus der Industrie und dem akademischen Bereich werden flexible Antworten auf projekt spezifische Erfordernisse schnell gefunden. Dadurch können wir unsere Kunden bei der Entwicklung medizinischer Geräte umfassend unterstützen, inkl. der Bewertung der Biokom patibilität nach ISO 10993. Auf dem Gebiet des Qualitäts und Risikomanagements (ISO 13485 bzw. ISO 14971) unter stützen wir auch die Qualifizierung externer Sonderprozesse sowie die Sicherheitsbewertung bis hin zur Erstellung von Zulassungsunterlagen. Angefangen von der Idee bis hin zum sicheren Medizinprodukt bieten wir die entsprechenden Dienstleistungen an: Geräteentwicklung und Fertigungsprozesse Prüfung und Testmethoden Regulatorik www.item.fraunhofer.de/ medizintechnik 14 14

Profil Personalisierte Tumortherapie Von der Molekularanalyse zur personalisierten Therapie Die Forschenden im Bereich »Personalisierte Tumortherapie« am Regensburger Standort des Fraunhofer ITEM verfügen über umfangreiche Expertise auf dem Gebiet der Detektion, Isolierung und Analyse seltener Zellpopulationen sowie Kleinst mengen von Nukleinsäuren. Die »Personalisierte Tumorthera pie« ist durch den TÜV Süd nach DIN ISO 9001:2015 zertifiziert und erfüllt damit internationale Anforderungen. Das Ziel der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ist es, die gezielte Diagnostik zur Prävention und Therapie für Patientinnen und Patienten mit systemischen Krebserkran k ungen voranzutreiben und die präklinische Entwicklung neuer Wirkstoffe zu verbessern. Dazu nutzen sie beispielsweise die MultiOmicsAnalyse einzel ner Zellen sowie innovative präklinische Zellmodelle aus pro jektspezifisch akquirierten Patientenproben zur Generierung molekularer und funktioneller Daten. Zusätzlich ermöglicht das eigene, DSGVOkonforme Datenma nagement und die fundierte Bioinformatik eine maßgeschnei derte Datenanalyse für die Entwicklung von Anwendungen und Produkten für unsere Kunden. Auf dem Weg von der Molekularanalyse zur personalisierten Tumortherapie bieten wir entsprechende Dienstleistungen an: Methodenentwicklung Präklinische Anwendung Klinische Translation www.item.fraunhofer.de/ personalisierte-tumortherapie 15

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Organisationsstruktur Unter der Institutsleitung (Prof. Dr. Norbert Krug) ist das Fraunhofer ITEM in sieben Bereiche, fünf Stabsstellen und den Zentralen Services strukturiert (Stand am 01.05.2024)*. Ebenfalls zum Institut gehören zwei AttractGruppen – eine mit dem Thema Bioinformatik »IDA – Intelligente Datenana lyse für Gesundheit und Chemikaliensicherheit« und eine mit dem Thema »IMMUNITY – Designerzellen: Neue Immunzell Plattformen für die Gesundheitsforschung«. Das Förderpro gramm »Fraunhofer Attract« bietet hervorragenden externen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern die Möglichkeit, ihre Ideen innerhalb eines optimal ausgestatteten Fraunhofer Instituts marktnah in Richtung Anwendung voranzutreiben. Hauptsitz des Fraunhofer ITEM ist Hannover. Der Bereich »Pharmazeutische Biotechnologie« ist in Braunschweig auf dem Science Campus BraunschweigSüd ansässig und der Bereich »Personalisierte Tumortherapie« hat seinen Sitz im BioPark Regensburg. INSTITUTSLEITUNG Prof. Dr. Norbert Krug Zentrale Services Marlene Rauschenbach STABSSTELLEN Informationsmanagement Institutsstrategie und -kommunikation Organisationsentwicklung und Zusammenarbeit Projektmanagement Qualiätssicherung Chemikaliensicherheit und Toxikologie Atemwegsforschung Translationale Medizintechnik Personalisierte Tumortherapie Dr. Annette Bitsch Prof. Dr. Jens Hohlfeld Dr. Gerhard Pohlmann Prof. Dr. Christoph Klein Pharmazeutische Biotechnologie Präklinische Pharma ko- logie und Toxikologie Kardiovaskuläre Forschung Leitungsteam Prof. Dr. Armin Braun Prof. Dr. Norbert Krug Attract-Gruppe Bioinformatik Attract-Gruppe IMMUNITY Prof. Dr. Lena Wiese Prof. Dr. Nico Lachmann Stand: Mai 2024 * Bis 31.12.2023 hat Prof. Dr. Dr. Thomas Thum gemeinsam mit Prof. Dr. Nobert Krug (geschäftsführend) das Institut geleitet. Prof. Thum war bis zu diesem Zeitpunkt außerdem Leiter des Bereichs Kardiovaskuläre Forschung. Die Bereichsleitung hat am 01.01.2024 Prof. Dr. Norbert Krug kommissarisch übernommen. Den Bereich Pharmazeutische Biotechnologie hat Prof. Dr. Holger Ziehr bis zum 31.03.2024 geleitet. Seit dem 01.04.2024 wird der Bereich von einem Leitungsteam geleitet, bestehend aus Dr. Stefanie Hebecker, Katrin Rimkus, Dr. Claudius Seitz und Dr. Sarah Wienecke. 16

Personal und Betriebshaushalt Profil Am Jahresende 2023 waren am Fraunhofer ITEM an allen drei Standorten – Hannover, Braunschweig und Regensburg – insgesamt 478 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter tätig, mit einem Frauenanteil von rund 63 Prozent. Am Institut arbeiten und forschen Mitarbeitende aus 18 Ländern gemeinsam. Personal des Fraunhofer ITEM Anzahl der Mitarbeitenden Zu den Beschäftigten zählen: 383 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, Technikerinnen und Techniker sowie Verwaltungsangestellte 25 Doktorandinnen und Doktoranden 54 Studierende (im Bachelor oder MasterStudiengang) 13 Auszubildende 3 Praktikantinnen und Praktikanten 2023 2022 2021 2020 478 463 441 394 Gesamthaushalt des Fraunhofer ITEM Der Betriebshaushalt im Jahr 2023 hatte ein Volumen von rund 44,8 Millionen Euro. Die Finanzierung aus selbst erwirt schafteten Mitteln belief sich auf 63 Prozent. Der Anteil der Industrie er träge am Betriebshaushalt betrug 42 Prozent. Die Investitionen des Fraunhofer ITEM beliefen sich auf rund 2,6 Millionen Euro. In Mio. € 2023 2022 2021 2020 44,8 38,0 35,8 33,6 2,6 47,4 2,2 40,2 3,0 38,8 1,6 35,2 Betriebshaushalt Investitionen Auftraggeber und externe Erträge des Fraunhofer ITEM In Mio. € 2023 2022 2021 2020 18,8 14,3 15,6 14,8 1,9 3,2 4,4 1,9 2,6 28,4 6,7 8,0 25,5 1,5 0,8 25,9 1,1 0,2 6,4 22,5 Industrie und Wirtschaftsverbände Öffentliche Auftraggeber EU Sonstige 17

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Kuratorium Das Kuratorium steht dem Institut als externer Fachbeirat in strategischen Fragen beratend zur Seite. Ihm gehören Vertre terinnen und Vertreter aus Wissenschaft, Wirtschaft und dem öffentlichen Leben an. Die Mitglieder werden vom Vorstand der FraunhoferGesellschaft im Einvernehmen mit der Instituts leitung berufen. Das Kuratorium tritt einmal im Jahr zusam men, die Kuratorinnen und Kuratoren diskutieren die Leistun gen des Instituts und sie geben aus ihrer externen Perspektive Empfehlungen für die strategische Entwicklung des Instituts. Mitglieder des Kuratoriums des Fraunhofer ITEM im Jahr 2023: Kuratoriumsvorsitzender Prof. Dr. Paul-Georg Germann Global Head of Chemical and Preclinical Safety (CPS), Biopharma, R&D, Discovery and Development Technologies, Merck Healthcare KGaA Dr� Karin Conde-Knape Corporate Vice President Diabetes, CardioRenal and Translational Research, Novo Nordisk A/S (Dänemark) Prof Dr. Susanne Herold Direktorin der Klinik für Infektiologie und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Gießen und Marburg (UKGM) Prof. Dr. Wolfgang Herr Direktor und Lehrstuhlinhaber der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Regensburg Prof. Dr. Edith M. Hessel Wissenschaftliche Geschäftsführerin, Eligo Bioscience (Großbritannien) Prof. Dr. Michael Hildebrand Geschäftsführer, Hildebrand Pharma Consulting Prof� Dr� Dieter Jahn Geschäftsführender Leiter des Instituts für Mikrobiologie, Technische Universität Braunschweig, Sprecher des Braunschweig Integrated Centre of Systems Biology – BRICS Dr. Frank Kalkbrenner Geschäftsführer, Boehringer Ingelheim Corporate Venture Fund Prof. Prof. h. c. Dr. Thomas Lenarz (Kuratoriumsmitglied bis Juni 2023) Direktor der Klinik für Hals, Nasen, Ohrenheilkunde und Direktor Deutsches HörZentrum, Medizinische Hochschule Hannover Prof. Dr. Michael P. Manns Universitätsprofessor, Präsident und Vorstandsmitglied für das Ressort Forschung und Lehre, Medizinische Hochschule Hannover Ministerialrätin Dr. Evelyn Obele Referatsleiterin Gesundheitsforschung, Medizintechnik, Bundesministerium für Bildung und Forschung Prof. Clive Page, OBE, Ph.D. School of Cancer and Pharmaceutical Science, King’s College London (Großbritannien) Prof� Dr� Werner Seeger Direktor Medizinische Klinik und Poliklinik II, JustusLiebig Universität Gießen Anna Teschner Referatsleiterin Lebens, Geistes und Gesellschaftswissen schaften, Wissenschaftliche Bibliotheken, Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur Dr. Torsten Wagner Senior Vice President, Corporate Technical Operations, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Prof. Dr. Tobias Welte († März 2024) Direktor der Klinik für Pneumologie und Infektiologie, Medizinische Hochschule Hannover 18 18

Die FraunhoferGesellschaft Profil Die FraunhoferGesellschaft mit Sitz in Deutschland ist eine der führenden Organisationen für anwendungsorientierte For schung. Im Innovationsprozess spielt sie eine zentrale Rolle – mit Forschungsschwerpunkten in zukunftsrelevanten Schlüssel technologien und dem Transfer von Forschungsergebnissen in die Industrie zur Stärkung unseres Wirtschaftsstandorts und zum Wohle unserer Gesellschaft. Die 1949 gegründete Organisation betreibt in Deutschland derzeit 76 Institute und Forschungseinrichtungen. Die gegen wärtig knapp 32 000 Mitarbeitenden, überwiegend mit natur oder ingenieurwissenschaftlicher Ausbildung, erarbei ten das jährliche Finanzvolumen von 3,4 Mrd. €. Davon fallen 3,0 Mrd. € auf den Bereich Vertragsforschung, der sich in drei Finanzierungssäulen gliedert: Einen Anteil davon erwirt schaftet Fraunhofer mit Aufträgen aus der Industrie und aus Lizenzerträgen, die sich auf insgesamt 836 Mio. € belaufen. Der hohe Anteil an Wirtschaftserträgen ist das Fraunhofer Alleinstellungsmerkmal in der deutschen Forschungsland schaft. Ein weiterer Teil aus dem Bereich Vertragsforschung stammt aus öffentlich finanzierten Forschungsprojekten. Bund und Länder komplettieren die Vertragsforschung durch die Grundfinanzierung. Damit ermöglichen die Zuwendungsgeber, dass die Institute schon heute Problemlösungen entwickeln können, die in einigen Jahren für Wirtschaft und Gesellschaft relevant werden. www.fraunhofer.de 19

FuEKompetenzen Lungenforschung � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 22 Für die Gesundheit von Lunge und Atemwegen forschen Toxikologie � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 28 Next Generation Risk Assessment für eine zukunftweisende Risikobewertung RNA-Technologien � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 36 RNAbasierte Wirkstoffe bis zum klinischen Einsatz entwickeln Immunologie und Infektionsforschung � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 40 Antiinfektive Arzneimittel gegen Bakterien und Viren entwickeln und testen Tumorforschung � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 46 Personalisierte Therapiestrategien für Tumorerkrankungen erforschen Medizin- und Pharmatechnologie� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 50 Neue Technologien für die medizintechnische Anwendung entwickeln Angewandte Bioinformatik und Künstliche Intelligenz � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 54 Große Datenmengen für die biomedizinische Translation optimal nutzen www�item�fraunhofer�de/f-und-e-kompetenzen 21

FuE-Kompetenzen | Lungenforschung Mit langjähriger Erfahrung und Expertise in der klinischen Atemwegsforschung arbeiten die Wissen schaftlerinnen und Wissenschaftler auch am Patienten zu Atemwegserkrankungen wie Asthma, COPD und allergischer Rhinitis sowie zu interstitiellen Lungen erkrankungen, insbesondere idiopathischer Lungen fibrose (IPF) und zu entzündlichen Erkrankungen. Im Rahmen der klinischen Forschung ermöglichen die ITEM Forschenden eine direkte Übertragung der Erkenntnisse auf den Menschen, beispielsweise durch Chipzytometrie, ultrasensitive Biomarkermessungen und Analysen der ausgeatmeten Luft. Die Atemwegsforschung ist seit der Institutsgründung ein Schwerpunkt des Fraunhofer ITEM. Im Mittelpunkt stehen dabei einerseits der Schutz der Gesundheit vor potenziell schädlichen, insbesondere luftgetrage nen Substanzen – seien es Gase, Aerosole, Partikel, Fasern oder Nanomaterialien – und andererseits die Entwicklung von diagnostischen und therapeutischen Ansätzen auf der präklinischen und klinischen Ebene. Für die Expositionscharakterisierung luftgetragener Substanzen werden neuartige Vernebler und Prüf stände implementiert und bereits etablierte Techno logien weiterentwickelt, um beispielsweise Materialien wie Nanocarrier zu charakterisieren, die langfristig als Trägersysteme für Medikamente eingesetzt werden können. Um effizient Ideen aus der Forschung in klinisch anwendbare Therapieoptionen zu überführen, nutzen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler geeig nete, teils eigens entwickelte Expositionssysteme wie den P.R.I.T.® ExpoCube® und innovative, patientennahe Modellsysteme. Sie verwenden die gewonnenen Daten zur Weiterentwicklung und Verfeinerung ihrer Model lierungsansätze, um InvitroErgebnisse oder Beob achtungen qualitativ und quantitativ auf eine erwarte te InvivoWirkung beim Menschen zu übertragen. 23

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights Bei schwerem Asthma bron- chiale werden zur Therapie Biologika eingesetzt, die mittels Spritze unter die Haut injiziert werden. Fraunhofer- Forschende untersuchen jetzt eine inhalative Formulierung. Proof-of-Concept für ein inhalierbares Asthma-Biologikum gezeigt Biologika zur Behandlung des schweren Asthma bronchiale werden bislang unter die Haut injiziert. Eine neue inhalative Formulierung eines Antikörpers gegen ein Alarmin (antiTSLPAntikörper) der Firma Novartis wurde jetzt durch die Forschenden am Fraunhofer ITEM zusammen mit einem Netzwerk aus deutschen und kanadischen Prüfzentren auf Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit klinisch getestet. Dazu wurde in der frühen Entwicklungsphase statt der klinischen Schutzfunktion vor Exazerbationen bei schwer erkrankten AsthmaPatienten das Modell der inhalativen Allergenprovokation bei Patientinnen und Patienten mit leichtem Asthma eingesetzt, um die Wirksamkeit für die zukünftige Entwicklung im Sinne eines Proofof Concept zu bestimmen. Insgesamt wurden 28 Personen in 10 Studienzentren aufgenommen und über 12 Wochen mit einer einmal täglichen TrockenpulverInhalation des Biologikums behandelt. Durch dreimalige inha lative Allergenprovokation vor Therapiebeginn sowie nach 6 und 12 Wochen wurde die Wirk samkeit als Schutzstärke gegen die Allergen induzierte Lungenfunktionsverschlechterung gemessen. Es zeigte sich, dass die Therapie mit dem inhalierten Biologikum sicher und gut verträglich ist und die Lungenfunktionsver schlechterung wirksam verhindert. Die Ergeb nisse wurden im European Respiratory Journal veröffentlicht (Gauvreau, G. M. et al., 2023: DOI 10.1183/13993003.011932022). Kontakt Prof� Dr� Jens Hohlfeld Atemwegsforschung jens.hohlfeld@item.fraunhofer.de 24

FuE-Kompetenzen | Lungenforschung Durch Bestimmung der Anzahl an neutro philen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage wurde geprüft, ob Probanden aus der Testgruppe im Vergleich zur Placebogruppe eine verminderte Entzündungsreaktion nach Provokation mit LPS entwickelten. Es zeigte sich, dass die Therapie mit dem B1R Antagonisten sicher und gut verträglich ist, jedoch nicht zu einer verringerten Anzahl an neutrophilen Granulozyten im LPSProvoka tionsModell führte. Die Ergebnisse wurden im Pulmonary Pharmacology & Therapeutics Journal veröffentlicht (Gress, C. et al., 2023: DOI 10.1016/j.pupt.2023.102246). Kontakt Christina Gress Atemwegsforschung christina.gress@item.fraunhofer.de Nutzung der segmentalen LPS- Provokation zum Wirknachweis eines B1R-Antagonisten Medikamente, die spezifisch auf entzündliche Signalwege abzielen, könnten bei Patienten mit chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) hilfreich sein. Der Bradykinin1Rezep tor (B1R) wird bei Entzündungen aktiviert und bewirkt eine verstärkte Einwanderung von aktivierten entzündungsfördernden Zellen in die Lunge. Die Firma Boehringer Ingelheim hat einen Antagonisten entwickelt, der B1R blockieren kann, und somit das Potenzial besitzt, Entzündungen der Lunge zu reduzie ren. Am Fraunhofer ITEM wurde anhand des Modells der segmentalen Lipopolysaccharid (LPS)Provokation die Sicherheit, Verträglich keit und Wirksamkeit des B1RAntagonisten getestet. Bei einer segmentalen Provokation wird LPS, ein Bestandteil der Bakterienzell wand, in die Lunge instilliert und löst dadurch eine lokale Entzündungsreaktion aus. Über 4 Wochen wurde 29 gesunden Probanden der B1RAntagonist und 28 gesunden Probanden ein Placebo zweimal täglich oral verabreicht. Mittels Bronchoskop wird LPS segmental in die Lunge appli- ziert, die mit einer vorüber- gehenden lokalen Entzün- dung reagiert. Anhand dieses Provokationsmodells haben die Forschenden die Wirkung eines Bradykinin-1-Rezeptor- Antagonisten untersucht. 25

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Methodenentwicklung im Fraunhofer-Allergenprovokations- raum Im Allergenprovokationsraum am Fraunhofer ITEM kann in einem patentierten Verfahren handelsübliche Allergenlösung mit Laktoselösung vermischt, sprühgetrocknet und als größendefinierte AllergenLaktosePartikel in der Allergenkammer verteilt werden. Mit diesem Verfahren wurden in der Vergangen heit klinische Prüfungen mit Haustauballer gen durchgeführt. Die Laktoselösung in der benötigten Konzentration ist jedoch nicht als Handelsware erhältlich, sie muss eigens für die klinischen Prüfungen hergestellt werden. Für diesen Herstellungsschritt müssen zahlreiche regulatorische Vorgaben befolgt und Quali tätssicherungsschritte durchgeführt werden, was den Prozess sehr zeitaufwendig und teuer macht. Ziel der nun durchgeführten Methodenent wicklungsstudie war es, zu untersuchen, ob die Laktoselösung durch Natriumchloridlösung (NaClLösung) ersetzt werden kann, denn diese kann unkompliziert kommerziell bezo gen werden. In einem kontrollierten Design wurden Patienten mit Haustauballergie und allergischem Schnupfen fünfmal für jeweils vier Stunden im Allergenprovokationsraum mit fünf verschiedenen Atmosphären exponiert: Mit reiner Luft, nur mit LaktosePartikeln, nur mit NaClPartikeln, mit LaktoseHausstaub Partikeln und mit NaClHausstaubPartikeln. Das Ergebnis: Es gab keinen Unterschied zwi schen Laktose und NaClPartikeln als Träger des Allergens. Damit haben die Forschenden ihr Modell der Allergenprovokation mittels Allergenlösungen maßgeblich weiterentwi ckelt. Zukünftig können solche Allergenkam merstudien schneller und mit weniger Kosten umgesetzt werden. Kontakt Dr� Philipp Badorrek Klinische Atemwegsforschung philipp.badorrek@item.fraunhofer.de Die Hausstauballergen- Partikel werden im Allergen- provokationsraum mithilfe einer Vorrichtung, die an eine grüne Palme erinnert, gleich- mäßig im Raum verteilt. 26

FuE-Kompetenzen | Lungenforschung Heuschnupfen- Patientinnen und -Patienten wurden im Fraunhofer-Allergen- provokationsraum mit Gräserpollen provoziert. Anhand des Gewichts der von den Patienten verwen- deten Papiertaschentücher wurde deren Nasensekretion gemessen. Klinische Prüfung eines Medizin produkts im Fraunhofer- Allergenprovokationsraum Auch wenn es eine Reihe von gut wirksamen HeuschnupfenMedikamenten gibt, möchten nicht alle Betroffenen zu pharmakologischen Wirkstoffen greifen. Als nichtpharmako logische Therapieoption gibt es Nasengele bzw. barrierebildende Sprays, welche als Medizinprodukt die Nasenschleimhaut vor dem Kontakt mit Allergenen schützen und so allergische Symptome in der Nase vermindern können. Ziel dieser Medizinproduktstudie war es, das in Europa zugelassene barrierebildende Nasenpray Bentrio® mit einem bereits in den USA zugelassenen barrierebildenden Nasenspray zu vergleichen, um Zulassungs voraussetzungen in den USA zu erfüllen. Zu diesem Zweck wurden 36 Patientinnen und Patienten mit Heuschnupfen und Gräserpol lenallergie zweimal im Abstand von 7 Tagen im FraunhoferAllergenprovokationsraum mit Gräserpollen provoziert. Vor der ersten Provokation erhielten sie keine Therapie. Vor der zweiten Provokation wurde die eine Hälfte der Teilnehmenden mit Bentrio®, die andere Hälfte mit dem Vergleichsprodukt behandelt. Die klinischen Symptome wurden während der Provokation alle 20 Minuten mithilfe des Total Nasal Symptom Scores (TNSS), einer selbstberichteten Symptomskala, bewertet. Die Nasensekretion wurde stündlich durch Wiegen von Taschentüchern gemessen, die die Patientinnen und Patienten je nach Bedarf verwenden sollten. Die Studie zeigte, dass es beim TNSS und der Menge an nasalem Sekret keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit der beiden Präparate gab. In der subjektiven Gesamt bewertung schnitt Bentrio® besser ab als das Vergleichsprodukt. Damit wurde die Voraus setzung für die Zulassung in den USA erfüllt. Kontakt Dr� Philipp Badorrek Klinische Atemwegsforschung philipp.badorrek@item.fraunhofer.de 27

FuE-Kompetenzen | Toxikologie Das Fraunhofer ITEM steht für die toxikologische Prüfung und Bewertung von Chemikalien, Arznei mitteln und Medizinprodukten – von der Expositions charakterisierung über die Ermittlung toxikologischer Daten, der Umsetzung von Teststrategien bis hin zur Begleitung und Beratung bei der Zulassung und Regis trierung von Produkten. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Inhalationstoxikologie und der Charak terisierung inhalierbarer Substanzen. Fortlaufende Entwicklungen der entsprechenden Expositionstechnik ermöglichen es, geringe Substanzmengen mit hoher Effizienz in den toxikologischen Studien einzusetzen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler richten ihre toxikologische Forschung auf das ethische 3R Prinzip aus: weniger Tiere einsetzen, Forschungsme thoden konsequent verbessern und Tierversuche wann immer möglich durch alternative Methoden ersetzen. Durch die Entwicklung von Prüfsystemen mensch lichen Ursprungs wird es zudem möglich, Forschungs ergebnisse mit höherer Relevanz für den Menschen zu erzielen. Während die klassische Toxikologie nach wie vor regulatorisch geforderter Standard ist, tragen die For schenden mit eigenen Forschungsprojekten, basierend auf dem Konzept des sogenannten »Next Generation Risk Assessment«, zu neuen Bewertungsstrategien bei, um prädiktive Modelle für die Sicherheitsbewer tung bereitzustellen. Beispiele hierfür sind die Aufklärung von StrukturWirkungsbeziehungen ((Q)SAR), Gruppie rungsansätze wie ReadAcross, humane Invitro und ExvivoSysteme oder auch OrganonaChipModelle sowie InvitrozuInvivoExtrapolationen (IVIVE), u. a. mithilfe von PBPKModellen (physiologically based pharmacokinetic modeling). Ausgehend von der am Institut etablierten Technologie der PrecisionCut Lung Slices (PCLS) sind weitere humane oder humanisier te ExvivoOrganmodelle, beispielsweise für Leber und Darm, in der Weiterentwicklung. Diese Modelle dienen auch der Prüfung von Biopharmazeutika und von Arzneimitteln für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, kurz ATMPs). Für die Auswertung der Ergebnisse kombinieren die Forschen den die klassischen Endpunkte unter anderem mit OmicsTechnologien, insbesondere Metabolomics und Functional Genomics, und komplexen fortgeschritte nen bioinformatischen Analysen. Auf Datenbanken basierende Bewertungsmethoden wie das Konzept TTC (Threshold of Toxicological Concern) werden weiterentwickelt, um beispielsweise nicht gentoxische Karzinogene zu identifizieren oder um diese Methoden für die Entwicklung von Medizin produkten zu verwenden. 29

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights Die Anzahl der Metaboliten in jedem Organismus ist enorm. Eine einzige Methode reicht für die vollständige Analyse nicht aus. Ein wichtiges Analysewerkzeug ist die NMR-Spektroskopie. Standardisierte »Targeted Metabolomics« im Hochdurchsatz Die vier sogenannten Omics – Genomik, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik – befinden sich in biologischen Systemen in einem kontinuierlichen multidimensionalen Fluss. Signifikante Abweichungen der Meta bolitGehalte können ein Hinweis auf Verän derungen in den anderen drei Omics sein, sei es gutartiger oder bösartiger Natur oder eine Anpassung an externe Faktoren. Die Zahl der Metaboliten in jedem Organismus ist enorm und kann nicht mit einer einzigen Analyse methode erfasst werden. Im Jahr 2016 wurde am Fraunhofer ITEM die Anwendung eines kitbasierten LCMS/MSWorkflows (Biocrates®) eingeführt, der derzeit die Quantifizierung von 1019 Metaboliten in einer Probe ermöglicht. In Kombination mit anderen gezielten Ansätzen, z. B. mit NMRSpektroskopie (IVDr Brucker BioSpin), ist die Metabolomanalyse zu einem integralen und standardisierten Hochdurch satzwerkzeug geworden, das umfassende Datensätze für zahlreiche Stoffwechselwege generiert. Bioinformatiker am Fraunhofer ITEM entwickeln maßgeschneiderte Methoden zur Datenauswertung, um die Interpretation der Daten zu erleichtern. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am Fraunhofer ITEM haben mit »Targeted Metabolomics«Ansätzen zu verschiedenen nationalen und internationalen Projekten im Rahmen klinischer und veterinärmedizinischer Forschung beigetragen. So wurden diese unter anderem für das Screening potenziel ler Biomarker zur Identifizierung schwerer klinischer Verläufe von COVID19 in einer Studie unter Leitung des Deutschen Herzzen trums München und des Deutschen Zentrums für HerzKreislaufForschung eingesetzt. Ein weiterer aktueller wissenschaftlicher Beitrag auf diesem Gebiet wurde in der NuEvaStudie unter der Leitung der FriedrichSchillerUniver sität Jena geleistet. Kontakt Dr� Sven Schuchardt Bio und Umweltanalytik sven.schuchardt@item.fraunhofer.de 30

REMADYL – Aufbereitung von Alt-PVC als Beispiel für die Kreislaufwirtschaft Fraunhofer ist einer von 15 multidisziplinären europäischen Partnern, die im Rahmen des von der EU geförderten Projekts REMADYL die Möglichkeiten untersuchen, »altes« PVC in die Kreislaufwirtschaft zu integrieren. Der Begriff »alt« bezieht sich auf PVC, das kritische Alt stoffe, wie kurzkettige Phthalate und Stabi lisatoren auf Bleibasis, über den zulässigen Grenzwerten enthält. Die Verwendung von kurzkettigen Phthalaten ist in der EU gemäß Anhang XVII der Verordnung Nr. 552/2009 der Kommision beschränkt, und für Blei hat die EU im Mai 2023 die Verordnung 2023/293 erlassen, um die Beschränkungen für Blei und seine Verbindungen zu überarbeiten. Die Aufbereitung von »altem« PVC umfasst die Entfernung der Altstoffe und die anschließen de Vermischung des zurückgewonnenen PVC mit neuem PVC. Das resultierende Produkt entspricht den aktuellen gesetzlichen Bestim mungen und erfüllt die wachsende Nachfrage der Kunden nach sicheren und nachhaltigen Recyclingmaterialien. Das Fraunhofer ITEM war für die Gefahren und Expositionsbewer tung der vier von mehreren Projektpartnern entwickelten und optimierten Verfahren zur Entfernung von Altstoffen verantwortlich, nämlich die Phthalatentfernung mittels scCO2 (FraunhoferInstitut für Chemische Techno logie ICT), die Bleientfernung durch Fest FlüssigExtraktion (Centexbel), die Bleient fernung mittels MoS4LDH (AIMPLAS) und die Rückge winnung von hochreinem metallischem Blei (Azor). Die Ergebnisse der abschließenden Risikobewertung wurden auf prozessspezi fischen Sicherheitskarten im Rahmen eines Sicherheitsleitfadens zusammengefasst. Nach 4,5 Jahren gemeinsamer Arbeit ist das Projekt abgeschlossen und die endgültigen Ergebnisse werden 2024 veröffentlicht. Kontakt Ariane Zwintscher Regulatorik ariane.zwintscher@item.fraunhofer.de Entwurf eines EU-Registers für gesundheitsbezogene Grenzwerte Entsprechend dem Konzept »Ein Stoff, eine Bewertung« plant die Europäische Kom mission eine zentralisierte und strukturierte Datenbank für gesundheitsbezogene Grenz werte, sogenannten healthbased limit values, kurz HBLVs. Diese Datenbank soll alle rele vanten HBLVs leicht an einer Stelle zugänglich machen. Ein ForscherTeam des Fraunhofer ITEM war gemeinsam mit Novamechanics Ltd. an der Konzeption, Entwicklung und Umset zungsplanung dieses Registers beteiligt. Die FraunhoferForschenden führten ein Mapping aller verfügbaren humanen, tierischen und umweltbezogenen HBLVs aus EUCLEF, Open FoodTox und der EUPestiziddatenbank sowie eine OnlineUmfrage unter den zukünftigen Nutzern des Registers durch. Insgesamt identi fizierten sie 128 HBLVs und versahen sie mit Hintergrundinformationen und zugehörigen Metadaten zur Ableitung der Grenzwerte. In der OnlineBefragung wurden die Nut zungsmuster, Bedürfnisse und Anforderungen der zukünftigen Nutzer des Registers abge fragt und analysiert. Das MappingErgebnis führte in Kombination mit den Erkenntnissen aus der Umfrage zu einer ersten Liste von Grenzwerten und Metadaten, die in das künf tige Register aufgenommen werden sollten. Novamechanis Ltd. schlug die Struktur, die Funktionalitäten und den Metadatenrahmen des Registers vor. Dabei wurde die Wieder verwendbarkeit der Daten und die Qualitäts bewertung sichergestellt. Außerdem wurden Verfahren für die Pflege, Aktualisierung und Einbeziehung der wichtigsten EUBehörden festgelegt. Auf dieser Grundlage entwickelte das Team eine Nullversion des HBLVRegisters (https:// op.europa.eu/en/publicationdetail//publicati on/a64ae83c8cda11ee8aa601aa75ed71a1/ languageen). Kontakt Katharina Blümlein Ph�D� Bio und Umweltanalytik katharina.bluemlein@item.fraunhofer.de Bianca Pieczyk Regulatorik bianca.pieczyk@item.fraunhofer.de FuE-Kompetenzen | Toxikologie Ob und wie man »altes« PVC in die Kreislaufwirtschaft integrieren kann, untersuchen unter anderem Forschende am Fraunhofer ITEM im EU- Projekt REMADYL. Die Europäische Kommission plant eine zentralisierte und strukturierte Datenbank für relevante gesundheitsbezogene Grenzwerte von Stoffen. 31

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 MUTAMIND: Optimierte In- vitro- Testsysteme zur Untersuchung der Gentoxizität von N-Nitrosaminen In den letzten Jahren wurden einige Arznei mittel wegen geringer Verunreinigungen mit krebserregenden NNitrosaminen (NA) vom Markt zurückgerufen. Sogenannte »NA Drug SubstanceRelated Impurities« (NDSRIs) geben in der pharmazeutischen Industrie zuneh mend Anlass zur Besorgnis, da ihr mutagenes und kanzerogenes Potenzial häufig unbe kannt ist. Es wurden daher regulatorische Aktivitäten zur Verbesserung der Risikobe wertung initiiert, u. a. das EMAfinanzierte Projekt MUTAMIND. Unter der Leitung des Fraunhofer ITEM arbeiten acht Partner daran, die Mechanismen, die zur Mutagenität von NA, und insbesondere von NDSRIs beitragen, besser zu verstehen und ein passgenaues, sensitives InvitroGentoxizitätsScreening zu entwickeln. Das InvitroTeilprojekt SC02 zielte darauf ab, den AmesTest (Mutagenität in Bakterien) für den Nachweis von mutagenen NA zu optimieren und die Vorhersagekraft des Ames Fluktuationstests sowie des alkalischen InvitroCometAssays (zum Nachweis von DNAStrangbrüchen) mit fünf Lebermodellen im Hinblick auf die Kanzerogenität von NA zu evaluieren. Das vom Fraunhofer ITEM geleitete Teilprojekt, an dem sechs Partner aus Deutschland, dem Vereinigten Königreich, Italien und den USA beteiligt waren, umfasste die Auswahl von Substanzen, Literaturrecherchen, die entspre chenden experimentellen Arbeiten sowie ein finales »Benchmark Dose (BMD) Modeling«. Die schließlich ausgewählten Substanzen umfassten mehr als 40 strukturell unterschied liche krebserregende und nichtkrebserregen de NA für Validierungszwecke sowie NDSRIs mit unbekannter Mutagenität. Zunächst wurde die metabolische Kompetenz der aus gewählten Leberzellmodelle und exogenen Stoffwechselaktivierungssysteme (S9Mix) charakterisiert, da für die Mutagenität von NA die metabolische Umwandlung essenziell ist. Anschließend erfolgte auf Basis einer kleinen Gruppe von NA die Optimierung des Ames Tests und die Evaluierung des CometAssays. Für den AmesTest ergab sich, dass die Vor inkubationsmethode mit drei Bakterienstäm men, Wasser oder niedrigen Konzentrationen von DMSO als Lösungsmittel und 30 Prozent HamsterS9Mix als exogenes Stoffwechselsys tem optimal für die Mutagenitätsprüfung von NA geeignet ist. Dieser Aufbau wurde dann für die Untersuchung der übrigen, strukturell vielfältigen NA, einschließlich vieler NDSRIs, verwendet. Unterstützt durch BMDAnalysen konnte gezeigt werden, dass der InvitroComet Assay mit normalen menschlichen Leberzel len, HepG2Zellen plus HamsterS9Mix oder menschlichen Leberschnitten ein vielverspre chendes Tool zur Erkennung mutagener und nichtmutagener NA darstellt. Dieser Test könnte nach weiterer Validierung den Ames Test bei der Bewertung des NAbedingten Risikos sinnvoll ergänzen. Die im SC02Projekt gewonnenen Daten werden dazu beitragen, die Genauigkeit der im Rahmen des Carci nogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) ermittelten Potenzkategorien zu ver bessern und liefern einen wichtigen Beitrag zu den laufenden Regulierungsaktivitäten zur Risikobewertung von NA, einschließlich NDSRIs. Kontakt Dr� Christina Ziemann Genetische Toxikologie christina.ziemann@item.fraunhofer.de Endogene Bildung von Nitro- saminen – ist der Mensch gefährdet? Nitrosamine (NA) sind chemische Verbindun gen, die meist kanzerogen und gentoxisch wirken. Sie kommen häufig in Lebensmitteln vor, z. B. in gegrilltem Fleisch, oder auch als Verunreinigungen in Arzneimitteln. Im Rahmen des von der EMA finanzierten GITox Projekts wurden 14 Arzneimittel auf ihre mögliche Bildung von NA unter realistischen Bedingungen – beispielsweise im Magen oder durch das menschliche Mikrobiom – in Gegenwart physiologischer Mengen von Nitrit untersucht. Wissenschaftler am BfArM zeigten, dass Arz neimittel, die sekundäre aromatische Amine enthalten, unter typischerweise im Magen vorliegenden sauren Bedingungen eine höhere Im EU-Projekt MUTAMIND arbeiten unter anderem ITEM-Forschende daran, die Prozesse, die zur Mutagenität von Nitrosaminen führen – insbesondere den von Arzneimitteln abgeleiteten –, besser zu verstehen und pass- genaue In-vitro-Nachweis- methoden für ein sensitives Gentoxizitäts-Screening zu entwickeln. Arzneimittel können im Körper Nitrosamine bilden. Clustering-Methoden auf der Grundlage der moleku- laren Eigenschaften helfen ITEM-Forschenden dabei, zu erkennen, welche Arznei- mittel reaktiver sind. 32

Umwandlungsrate in NA aufweisen als alipha tische Amine. Insgesamt waren vier von zwölf Wirkstoffen anfällig für die Bildung von NA unter sauren Bedingungen, die meisten davon jedoch in sehr geringen Mengen. Wissen schaftler der Universität Bonn fanden heraus, dass einige Bakterien aus dem Dick und Dünndarm eine sehr hohe Aktivität der Nitrit Reduktase aufweisen, die Nitrit zu Ammonium entgiftet. Außerdem zeigten Untersuchungen unter anaeroben Bedingungen mit 16 ver schiedenen Bakterien aus Dick, Dünndarm und Magen und deren Kombination keine Bildung von NA. Beide Befunde lassen den Schluss zu, dass das Darmmikrobiom eher eine entgiftende Wirkung hat und die NABildung nicht wesentlich beeinflusst. Eine StrukturAktivitätsAnalyse durch For schende am Fraunhofer ITEM zeigte, dass der Protonierungsstatus der sekundären Amine hauptsächlich ihre Fähigkeit bestimmt, die ent sprechenden NA unter sauren Bedingungen zu bilden. ClusteringMethoden auf Grund lage molekularer Eigenschaften zeigten, dass diese Werkzeuge zur Trennung reaktiver von weniger reaktiven Arzneimitteln verwendet werden können. Kontakt Dr� Sylvia Escher InsilicoToxikologie sylvia.escher@item.fraunhofer.de In-vitro-Inhalationsmethoden unterstützen die sichere Produktent- wicklung kosmetischer Sprays Das Tierversuchsverbot und gestiegene Cha rakterisierungsanforderungen zur Inhalations exposition stellen Herausforderungen für die Entwicklung und Sicherheitsbewertung von Sprühprodukten dar. Jedoch wurden aktuell große Fortschritte bei InvitroInhalations anwendungen erzielt. Quantitative Invitro zuInvivoExtrapolationen (QIVIVE) bieten die Möglichkeit, relevante InvitroTestumgebun gen, Aerosolcharakterisierung und Schätzung der Inhalationsexposition in ein Konzept zu integrieren, das Daten zur Unterstützung der Entwicklung und Sicherheitsbewertung von Kosmetikprodukten generieren kann. FraunhoferForschende haben ein Sprühpro dukt zur Raumkonditionierung in Haarstudios untersucht. Sie führten InvitroInhalations experimente durch, um akute Atemwegs effekte mithilfe einer Testbatterie aus Zellen der menschlichen Lunge und dem am Fraunhofer ITEM patentierten P.R.I.T.® Expo Cube®Expositionssystem zu untersuchen. Sie ermittelten DosisWirkungsBeziehungen für das zerstäubte Produkt, die reale menschliche Expositionsbedingungen berücksichtigten. Mit einem QIVIVEAnsatz wurden in vitro erhal tene NOAELs (No Observed Adverse Effect Levels) mit Ergebnissen von Expositionsschät zungen verglichen, die auf einer achtstündi gen Arbeitsdauer eines Friseurs basierten. Dieses Vorgehen ermöglichte die Ermittlung von Sicherheitsfaktoren zwischen dem in vitro ermittelten Einsetzen einer (potenziell nachtei ligen) biologischen Wirkung und der tatsächli chen humanen Exposition in Abhängigkeit von den Expositionsbedingungen als Grundlage für eine erste Sicherheitsbewertung. Weiterhin konnten diese Effekte einer Komponente des Sprayprodukts zugeordnet werden, was eine alternative Produktmischung ermöglichte, bei der die ohnehin geringen biologischen Effekte weiter reduziert wurden. Somit zeigt diese Fallstudie das Potenzial der Integration von InvitroInhalations und Expositionsschätz methoden in ein QIVIVEKonzept: Der Ansatz ermöglicht die quantitative Abschätzung FuE-Kompetenzen | Toxikologie Zellkulturplatte mit Einsätzen, in denen humane Lungen- zellen mittels In-vitro-Inhala- tionsverfahren gegenüber luftgetragenen Substanzen, wie zum Beispiel Raumluft- sprays, exponiert werden. 33

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 potenzieller biologischer Effekte sowie die Identifizierung potenziell schädlicher Substan zen und kann damit maßgeblich zur Entwick lung sicherer Produkte beitragen. Kontakt Dr� Detlef Ritter InvitroTestsysteme detlef.ritter@item.fraunhofer.de Modellierungsansätze für die Abschätzung der inhalativen Exposition bei Sprühanwendungen Obwohl das Sprühen mehrere Vorteile bietet, wie z. B. die gleichmäßige Verteilung von Stoffen auf Oberflächen in einer sehr effizienten Weise, kann es mit einer hohen inhalativen Belastung verbunden sein. Zum Schutz der Gesundheit und der Umwelt muss die Exposition gegenüber Inhaltsstoffen in Sprays zuverlässig quantifiziert werden – durch experimentelle Messungen oder, falls keine geeigneten Daten verfügbar sind, durch Modellvorhersagen. Expositionsmo delle von unterschiedlicher Komplexität, die für die Sprühanwendung verwendet werden können, sind in den einschlägigen Leitlinien immer noch unterrepräsentiert. Eine Übersicht über die verfügbaren Modelle sowie über den Stand und den weiteren Bedarf für die Modellierung von Sprühanwendungen hatten ITEMWissenschaftler 2021 publiziert (Hahn, S. et al., 2021: DOI 10.3390/ijerph18157737). Es besteht ein Bedarf an der Verbesserung bestehender Sprühmodelle, einschließlich benutzerfreundlicherer Software. Unter dem Titel »Modulare Expositions modelle für die Gefährdungsbeurteilung im Arbeitsschutz in der Chemikaliensicherheit (MEMORA)« initiierte die BAuA mehrere Projekte zur (Weiter)Entwicklung von Expositionsmodellen bzw. zur Evaluierung der Modelle hinsichtlich ihrer Validität. Im Rahmen dieser Initiative haben Forschende am Fraunhofer ITEM ein Gesamtmodell zur Abschätzung der inhalativen Exposition durch Sprühanwendungen erstellt. Es wurden drei bereits bestehende Modelle analysiert, verfei nert und zu einem zweistufigen Ansatz kom biniert. Bei den einzelnen Modellen handelt es sich um ein generisches 2BoxSprayModell mit zwei Optionen zur Verfeinerung durch Verwendung von Korrekturfaktoren oder der gemessenen inhalativen Freisetzungs fraktion (Hahn, S. et al., 2024: DOI 10.3389/ fpubh.2024.1329096). Des Weiteren handelt es sich um SprayExpo und SprayEva. Die Modellansätze wurden in die Programmier sprache R übersetzt und in einem Gesamttool kombiniert. Die Leistungsfähigkeit dieses Tools wurde anschließend anhand verfügbarer expe rimenteller Arbeitsplatzdaten und beispielhaf ter Situationen getestet. Die in diesem Projekt gewonnenen theo retischen und praktischen Erkenntnisse zur Modellierung der Inhalationsexposition beim Sprühen sollen die Industrie und die Behörden bei der Bewertung der Risiken für die mensch liche Gesundheit im Rahmen von Regulie rungsverfahren unterstützen. Kontakt Dr� Stefan Hahn Chemikaliensicherheit und Toxikologie stefan.hahn@item.fraunhofer.de EVape hilft Verbrauchersicherheit von E-Zigaretten zu verbessern FraunhoferForschende und Ingenieure haben den Prototypen EVape zur kontrollierten Ver dampfung von ELiquids entwickelt, um die entstehenden Emissionen zu analysieren und anschließend genau toxikologisch zu bewer ten. Auch wenn EZigaretten als die weniger schädliche Alternative zur herkömmlichen Zigarette gelten, können durch das Verdamp fen der EZigarettenLiquids für die Gesund heit problematische Komponenten entstehen. Dies ist insbesondere der Fall, wenn Substan zen enthalten sind, die zwar bei oraler oder inhalativer Aufnahme als unproblematisch gelten, bei Erwärmung aber in andere, toxiko logisch bedenkliche Stoffe zerfallen. Hersteller müssen bei der Notifizierung ihrer Liquids toxikologische Daten der Flüssigkeiten sowie ihrer Emissionen bereitstellen, doch da diese mithilfe unterschiedlicher kommerziell erhältlicher EZigaretten erzeugt werden, die diverse Temperaturprofile aufweisen, Für das BAuA-Projekt MEMORA haben Fraunhofer- Forschende ein Gesamtmodell zur Abschätzung der inhalati- ven Exposition durch Sprüh- anwendungen erstellt. 34

FuE-Kompetenzen | Toxikologie Pathologinnen und Patho- logen tauschen sich bei regelmäßig stattfindenden Meetings aus und diskutieren Befunde an dem 21-köpfigen Diskussionsmikroskop am Fraunhofer ITEM. sind die Ergebnisse nicht universell gültig und vergleichbar. EVape schließt diese Lücke durch die Verdampfung unter kontrollierten Bedingungen in einem breiten Temperatur bereich, so dass die Ergebnisse unabhängig von der verwendeten EZigarette sind. Dies schafft eine größere Verbrauchersicherheit und kann die Kontrollbehörden bei der Über wachung der auf dem Markt bereitgestellten EZigarettenLiquids unterstützen. Der Proto typ ist patentiert und soll zukünftig Labora torien, Überwachungsbehörden sowie der Industrie zur Verfügung gestellt werden. Kontakt Dr. Stefanie Scheffler Regulatorik stefanie.scheffler@item.fraunhofer.de Pathologie-Datenbank RITA – seit 35 Jahren unverzichtbar für die toxikologische Pathologie Zur Bewertung von spontan auftretenden proliferativen Veränderungen in Langzeitstu dien an Nagern wurde am FraunhoferInstitut in Hannover (zu der Zeit unter dem Namen Fraunhofer ITA) eine Datenbank entwor fen und das Projekt in Zusammenarbeit mit Pharma und Chemieunternehmen 1988 gestartet. Bis heute sind in diese Datenbank namens RITA (Registry of Industrial Toxico logy Animaldata) 345 Studien mit mehr als 125 000 durch FraunhoferPathologen über prüften Einzelbefunden von Kontrolltieren eingegangen. Ein wichtiger Grundstein war die gemeinsame Erarbeitung einer standardisierten Nomenkla tur für die histopathologischen Befunde und die Definition eindeutiger diagnostischer Krite rien. Diese wurden unter der Schirmherrschaft von IARC und WHO publiziert und den RITA Mitgliedern unter dem Namen RENI (REgistry Nomenclature Information system) elektro nisch zur Verfügung gestellt. Dessen Öffnung 2007 als goRENI (global open RENI) mündete bis 2019 in eine globale Überarbeitung der Befunde und die Übernahme dieser harmoni sierten Nomenklatur in das sogenannte SEND Format (Standard for Exchange of Nonclinical Data) der FDA. Die bewährte Datenvalidierung wurde über die Jahre beibehalten, indem nur langjährig erfahrene Pathologinnen und Pathologen die Befunde initial überprüfen und diese dann, wenn nötig, in einem großen Kreis mit weiteren Pathologen diskutieren. Allerdings wurden insbesondere elektronische Hilfsmittel stark weiterentwickelt. Dies betrifft alle Arten des Datentransfers, aber auch die Digitalisierung von Gewebeschnitten und Abstimmungstools, um die Diskussionen im Web zu ermöglichen. Kontakt Dr� Rupert Kellner Datenbanken und Informationssysteme rupert.kellner@item.fraunhofer.de Dirk Schaudien Ph�D� Pathologie und klinische Chemie dirk.schaudien@item.fraunhofer.de Mit dem patentierten EVape- Prototyp können E-Liquids kontrolliert verdampft werden, um die entstehenden Emissionen zu analysieren und anschließend genau toxikolo- gisch zu bewerten. 35

FuE-Kompetenzen | RNATechnologien RNAbasierte Medikamente bieten als Wirkstoffklasse ein enormes Potenzial für die Medizin, das bei weitem noch nicht ausgeschöpft ist. Am Fraunhofer ITEM ent wickeln Forschende neue Medikamente und Verfahren für RNAbasierte Therapiekonzepte. Der gezielte Einsatz von RNAWirkstoffen aus kodie renden oder nichtkodierenden RNASequenzen ermöglicht eine maßgeschneiderte Reaktion der jeweiligen Zielzellen bei bestimmten Krankheitsbil dern. FraunhoferForschende nutzen verschiedens te RNAbasierte Wirkstoffe, wie small interfering RNAs, Nukleosidmodifizierte MessengerRNAs oder RNABlocker – von der TargetFindung bis hin zu präklinischen Entwicklungsprogrammen. Dabei spielen bioinformatische Modelle eine wichtige Rolle, um krankheitsassoziierte RNAs auszuwählen, deren Interaktion mit anderen Genen zu studieren und das optimale Design von Wirkstoffen zu entwickeln. Für den zielgerichteten Einsatz der RNAWirkstoffe werden spezielle virale und nichtvirale Applikations technologien auf molekularer und apparativer Ebene entwickelt. Insbesondere für RNATherapeutika gegen Lungenerkrankungen ist die lokale Verabreichung über die Atemwege durch Inhalation vielversprechend. Zur Sicherheitsbewertung und Prüfung der thera peutischen Wirksamkeit nutzen die Forschenden bewährte Invitro und InvivoTiermodelle und ent wickeln fortlaufend neue Modellsysteme auf der Basis von menschlichem Gewebe sowie hochmodernen Stammzell abgeleiteten Zellen und MiniOrganen. Forschende am Fraunhofer ITEM entwickeln Bio prozessverfahren und Produktionstechnologien für die modulare, automatisierte und bis zum Industrie maßstab skalierbare Herstellung von RNAMolekülen und RNANanotransportern. Schnelle, sichere und zuverlässige Produktionstechnologien zur Herstellung RNAbasierter Impfstoffe und Arzneimittel sind eine wesentliche Voraussetzung für eine erfolgreiche Trans lation in den Markt. Um dies zu unterstützen, erfolgt am Fraunhofer ITEM die Prozessentwicklung und GMPProduktion von mRNATherapeutika für frühe klinische Studien, die ebenfalls im Institut durchgeführt werden können. Auch für die Diagnostik werden RNAMoleküle zu nehmend interessant. Bei vielen Erkrankungen, u. a. Lungenerkrankungen und Krebs, sind die Expressions profile der RNAMoleküle verändert. RNA kann aus verschiedenen Flüssigbiopsien gewonnen werden, z. B. aus Blut, Urin oder Nervenwasser. Für die Patienten ist die Entnahme einer Flüssigbiopsie deutlich weniger invasiv als eine Gewebebiopsie. Mittels Technologien des sogenannten Next Generation Sequencing kann die RNAZusammensetzung einer Probe bestimmt werden. RNAExpressionsprofile können somit als Biomarker genutzt werden, um eine Erkrankung zu charakterisieren, das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie vorherzusagen und den Therapieerfolg zu überwachen. Forschende am Fraunhofer ITEM haben Technologien entwickelt, um kleinste RNAMengen untersuchen und Expressionsprofile von einzelnen Zellen oder zellfreier, zirkulierender RNA bestimmen zu können. 37

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights SARS-CoV-2 befällt neben Lungenzellen auch Herzmus- kelzellen. Der Vergleich der beiden Bilder – links gesunde und rechts mit SARS-CoV-2- infizierte Herzmuskelzellen – zeigt, dass Kardiomyozyten nach einer SARS-CoV-2-Infek- tion (Färbung des SARS-CoV-2- Nukleokapsids in Grün) ihre sarkomere Organisation ver- lieren (kardiales Troponin T in Rot) und die Zellen vermehrt sterben. Zirkuläre RNA: ein innovatives RNA-Therapeutikum? Spätestens seit der COVID19Pandemie ist der Begriff mRNA im Zusammenhang mit Impf stoffen in aller Munde. mRNAs oder Boten RNAs dienen dazu, die in der DNA gespeicher te genetische Information in Prote ine zu über setzen. Tatsächlich machen diese proteinko dierenden RNAs jedoch nur einen sehr kleinen Teil des menschlichen Transkriptoms aus. Der überwiegende Teil der RNAs wird daher als nichtkodierende RNAs (ncRNAs) klassifiziert, die als funktionelle RNAMoleküle eine Viel zahl biologischer Prozesse regulieren. Neben den bereits bekannten microRNAs (miRNAs) und den langen nichtkodierenden RNAs (lncRNAs) konnte durch den Einsatz neuer bioinformatischer Hochdurchsatzanalysen in der Transkriptomsequenzierung eine weitere Klasse von ncRNAs identifiziert werden, die als ringförmig geschlossene RNAMoleküle vorliegen, die sogenannten zirkulären RNAs (circRNAs). Zirkuläre RNAs kommen zu Tausen den in jeder Zelle vor, wobei deren Funktionen noch überwiegend unbekannt sind. Aufgrund ihrer Fähigkeit, mit anderen Biomolekülen wie miRNAs, mRNAs und Proteinen zu inter agieren, werden circRNAs jedoch zunehmend als wichtige Regulatoren der Genexpression angesehen, die eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Krankheiten spielen. Da sie durch rekombinant hergestellte circRNAs oder durch AntisenseOligonukleotide an oder abgeschaltet werden können, bieten sie mög licherweise innovative Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Im Rahmen der Plattform »RNATherapeutika« des Fraunhofer Cluster of Excellence Immune Mediated Diseases CIMD fokussieren sich die Forschenden auf die Untersuchung von circRNAs in menschlichen Herzmuskelzellen nach einer SARSCoV2Infektion. Herzmuskel zellen werden neben Lungenzellen ebenfalls stark von SARSCoV2 befallen und es konnte gezeigt werden, dass kardiovaskuläre Vor erkrankungen mit einem stark erhöhten Risiko für schwere und tödliche COVID19 Verläufe assoziiert sind. Das Forschungsteam konnte 38

FuE-Kompetenzen | RNATechnologien bereits verschiedene circRNAs identifizieren, die eine wichtige Rolle bei der Infektion von Herzmuskelzellen mit SARSCoV2 zu spielen scheinen. Das gezielte Ausschalten einer spezifischen circRNA, die sie circCOV1 getauft haben, durch inhibitorische Antisense Oligonukleotide führte zu einer deutlichen Reduktion der Viruslast. Derzeit führen die Wissenschaftler mechanistische Studien durch, um zu klären, ob die Inhibierung von circCOV1 SARSCoV2 am Zelleintritt hindert oder ob die Vermehrung des Virus innerhalb der Herz muskelzelle gestört wird. Kontakt Prof� Dr� Christian Bär Regenerative Kardiologie christian.baer@item.fraunhofer.de RNAi-Therapie gegen virale Atemwegserkrankungen Für die meisten Viruserkrankungen gibt es nach wie vor keine wirksamen Medika mente. Daher werden antivirale Therapien dringend und schnell benötigt. Allerdings kann die TherapeutikaEntwicklung Jahr zehnte dauern. Ein Team aus Forschenden des Fraunhofer ITEM und der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat sich in dem Projekt iGUARD (integrated Guided Ultra fast Antiviral RNAi Drug Development) das Ziel gesetzt, maßgeschneiderte Therapien möglichst schnell zu entwickeln. Das Pro jekt iGUARD wurde bereits zweimal durch die Bundesagentur für Sprunginnovationen (SPRIND) im Rahmen der SPRIND Challenge »Broad Spectrum Antivirals« gefördert und hat 2023 in der dritten und letzten Runde des Innovationswettbewerbs weitere 2,5 Millionen Euro für die Weiterentwicklung neuer anti viraler Wirkstoffe erhalten. Die Forschenden setzen auf RNAbasierte Wirkstoffe, die schnell an unterschiedliche Viren angepasst werden können und so den Schutz gegen neu aufkommende Infektions krankheiten ermöglichen. Dafür nehmen sie zunächst das ParainfluenzaVirus in den Fokus. Ziel ist es, mithilfe der sogenannten RNA Interferenz (RNAi) zu verhindern, dass sich das Virus im Körper vermehren und ausbreiten kann. Die RNAi ist ein natürlicher Mechanis mus in unseren Zellen zum zielgerichteten Abschalten von Genen. Mittlerweile hat das ForscherTeam passende RNAi Bausteine entwickelt, die gezielt unterschiedliche Abschnitte im ParainfluenzaVirusgenom lahmlegen, die das Virus für seine Vermehrung benötigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser RNAi Kandidaten wurden erfolgreich an menschlichen Lungengewebeschnitten sowie in 3DZell kulturen aus menschlichem Lungenepithel und am Tiermodell getestet. Die RNAiKandidaten konnten in vitro und in vivo das ParainfluenzaVirus um 95 Prozent zurückdrängen. Außerdem haben die For schenden ein inhalierbares Therapeutikum entwickelt, um die therapeutische RNA direkt in die vom Virus befallene Zielzelle in der Lunge einzubringen. Die Untersuchungen am Ex vivoModell »isoliert perfundierte Lunge« zeigten, dass sich die Wirkstoffzubereitung gut vernebeln lässt und wie gewünscht auch das Lungen epithel erreicht. In der dritten Förderstufe wollen die Forschen den die regulatorischen Voraussetzungen für die klinische Studie schaffen. Das heißt, die Wirksamkeit und Sicherheit des Ansatzes werden nun noch klarer herausgearbeitet und wichtige Schritte im Hinblick auf eine klinische Anwendung erarbeitet. Langfristiges Ziel ist es, mit der entwickelten iGUARDPlatt form entsprechende RNATherapeutika auch für andere bekannte Viruserkrankungen zu konstruieren. Letztlich um Wirkstoffe schnell an unbekannte, neu aufkommende Virustypen anzupassen und damit sehr schnell maßge schneiderte Therapien entwickeln zu können. In dem Projekt kooperieren die MHH, genauer gesagt das Institut für Experimentelle Hämato logie (Prof. Axel Schambach, Philippe Vollmer Barbosa) und die Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stamm zelltransplantation (Prof. Adrian Schwarzer), sowie das Fraunhofer ITEM, Bereich Prä klinische Pharmakologie und Toxikologie (Prof. Armin Braun, Philippe Vollmer Barbosa). Kontakt Dr� Philippe Vollmer Barbosa Präklinische Pharmakologie und Toxikologie philippe.vollmer.barbosa@item.fraunhofer.de Ob die neuen RNAi-Wirk- stoffe überhaupt wirken, wird zunächst in vitro anhand von menschlichen Lungengewebeschnitten untersucht. Danach folgen weitere Tests zur inhalativen Verabreichung mithilfe von In-vitro- Lungentestsystemen. 39

FuE-Kompetenzen | Immunologie und Infektionsforschung Das Fraunhofer ITEM verfügt über langjährige Experti se in der Immuntoxikologie und Immunpharmakologie, die sich neben mechanistischer Forschung auf die Entwicklung von Biopharmazeutika und Arzneimitteln für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, kurz ATMPs) konzentriert. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf Erkrankungen der Atemwege und der Lunge – vor allem Asthma, der chronischobstruktiven Lungenerkrankung COPD, fibrosierenden Lungener krankungen sowie Allergien und Infektionen. Für die Erforschung von immunmodulierenden Substanzen und von ATMPs werden am Institut Invitro und Ex vivoModelle (wie Präzisionsgewebeschnitte), inno vative Teststrategien sowie Endpunkte in Toxizitäts studien weiterentwickelt. Humane Organmodelle und Patientenmaterial stehen dabei im Vordergrund, um zukünftig die für den Menschen relevanten Immunme chanismen pharmakologisch und toxikologisch noch besser zu verstehen. Etwa acht Prozent der Bevölkerung weltweit sind von Immunerkrankungen betroffen. Diese können praktisch jedes Organ oder Gewebe betreffen. Immun erkrankungen werden meist symptomatisch therapiert mit Medikamenten, die das Immunsystem der Patien tin oder des Patienten unspezifisch unterdrücken. Ursächliche und im Idealfall individualisierte Therapien sind derzeit kaum verfügbar. Sowohl hinsichtlich der Pathophysiologie als auch möglicher therapeutischer Zielstrukturen besteht hoher Forschungsbedarf, dem sich das Fraunhofer ITEM stellt. Entwicklung, Formulierung und Art der Verabrei chung von antiinfektiven Wirkstoffen sind aktuelle Forschungsthemen am Institut. Die Kompetenz für die Formulierungsentwicklung wird weiter ausgebaut und die Entwicklung und Herstellung von Antiinfek tiva als Wirkstoffaerosole für die Verabreichung über die Atemwege intensiv vorangetrieben. Im Hinblick auf bakterielle Infektionen liegt am Fraunhofer ITEM ein besonderer Schwerpunkt auf der Entwicklung von Herstellungsverfahren für Bakteriophagen – auf diesem Gebiet ist das Institut führend. Phagen werden als Prüfpräparate hergestellt und Modelle für Tests auf Sicherheit und Wirksamkeit etabliert. 41

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights Interleukin-2 wird in unter- schiedlichen Dosierungen für die Krebstherapie oder zur Behandlung inflam- matorischer Erkrankungen eingesetzt – als häufige Nebenwirkungen treten dabei Hautausschläge auf. Mechanismus der durch Interleukin-2 ausgelösten Entzündung der Haut Im EUProjekt imSAVAR, das von der Innova tive Medicines Initiative (IMI) finanziert wird, kooperieren Experten aus verschiedenen Ländern und Fachgebieten, um die Vorher sage unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu verbessern. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf Therapien, die das Immunsystem beeinflussen, wie beispielsweise CARTZellen, Antikörpern und Interleukinen. Forschende am Fraunhofer ITEM haben sich die Therapie mit Interleukin2 (IL2) und die auftretenden Nebenwirkungen genauer angesehen. IL2 wird zur Behandlung von Entzündungskrank heiten und Krebs eingesetzt. Allerdings geht diese Therapie häufig mit Hautausschlägen einher. Um die Ursachen für diese Nebenwir kungen zu ergründen, haben die Forschen den untersucht, wie IL2 Immunreaktionen in der Haut auslöst und welche Rolle der IL2 Rezeptor dabei spielt. Die Forschenden stellten nach subkutaner IL2Injektion in Mäusen fest, dass sich ver schiedene Immunzellen in der Haut angerei chert haben, darunter angeborene lymphoide Zellen (ILC2), die IL4 und IL13 produzieren sowie dermale γδTZellen, die IL17 produzie ren. Das führte zu einer Verschiebung hin zu Immunreaktionen vom Typ2 und Typ17. Bei der Untersuchung der Bedeutung des IL2 Rezeptors stellten sie fest, dass seine Reduzie rung auf regulatorischen TZellen in der Haut die Hautentzündung verstärkte. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass Immunzellen des angeborenen Immunsystems die Hauptursache für die Nebenwirkungen der IL2Therapie sind und unterstreichen die Bedeutung des Rezeptors in diesem Prozess. Kontakt Dr� Katherina Sewald Präklinische Pharmakologie und InvitroToxikologie katherina.sewald@item.fraunhofer.de 42

FuE-Kompetenzen | Immunologie und Infektionsforschung Innovative Anwendung von Wirkstoffkandidaten gegen Atemwegsinfektionen Die SARSCoV2Pandemie führte uns deutlich vor Augen, wie schwerwiegend respiratori sche Infektionen die Gesundheit der Bevöl kerung beeinflussen können. Die Fraunhofer Forschungsgruppe Infektion und Immunologie führt verschiedene Projekte durch, um die Wirksamkeit einzigartiger Wirkstoffkandidaten gegen virale und bakterielle respiratorische Infektionen zu untersuchen. Im vergangenen Jahr konnte sie erfolgreich neue antivirale Wirkstoffkandidaten entwickeln und testen. In Zusammenarbeit haben Forschende am Fraunhofer ITEM und an der Medizinischen Hochschule Hannover einen innovativen Ansatz verfolgt: Gemeinsam entwickelten sie einen RNAbasierten Wirkstoff gegen das humane ParainfluenzaVirus (HPIV3) und konnten diesen auch erfolgreich präklinisch testen. Zunächst identifizierten sie potenziell wirksame RNAKandidaten in Zellkulturmodel len. In einem InvitroAnsatz konnten die For schenden eine signifikante Verringerung der Viruslast in HPIV3infizierten LLCMK2 Zellen durch einige dieser Kandidaten nachweisen. Der aussichtsreichste Kandidat zeigte eben falls eine Wirksamkeit in einem komplexeren, humanen Gewebesystem: den humanen Lungenpräzisionsschnitten (PrecisionCut Lung Slices, PCLS). Um die lokale Wirksamkeit am Ort der Infektion zu erhöhen, wurde eine RNAFormulierung speziell für die inhalative Verabreichung entwickelt. Hierfür wurde die RNA in LipidNanopartikel (LNP) vepackt und verschiedene LNPFormulierungen nach inhalativer Verabreichung in der isoliert per fundierten Rattenlunge getestet. Die Bundes agentur für Sprunginnovationen (SPRIND) hat das Projekt im Rahmen eines nationalen Forschungswettbewerbs gefördert. Da die Wirksamkeitstestung für eine klinische Entwicklung eines Medikaments im Tiermodell erfolgen muss, entwickelten die Forschenden am Fraunhofer ITEM ein Infektionsmodell in der Baumwollratte. Im Einklang mit den Prinzipien der 3R (3R steht für Reduzieren, Verbessern, Ersetzen von Tierversuchen) wurden zunächst PCLS von Baumwollratten generiert und entsprechend den humanen PCLS behandelt. Dabei konnte eine erfolg reiche Reduktion der Viruslast beobachtet werden, sodass erstmals Baumwollratten inhalativ mit LNPverpackter RNA behandelt werden konnten. Weitere Entwicklungsschritte umfassen u. a. toxikologische Prüfungen. Auch in einem anderen Projekt geht es um eine inhalative Therapie gegen virale Infek tionserreger. Gemeinsam mit der Firma OM Pharma untersuchten FraunhoferForschende die immunologische Reaktion von Virus infizierten und nicht infizierten murinen PCLS oder humanen Zellen nach der Behandlung mit dem Wirkstoff OM85 ex vivo und in vitro. Der Wirkstoff wurde ebenfalls in der isoliert perfundierten Lunge nach inhalativer Verab reichung getestet. Dies ermöglichte es, die nächsten Schritte in Richtung einer inhalativen Therapie mit OM85 zu planen. Kontakt Dr� Franziska Dahlmann Immunologie und Infektion franziska.dahlmann@item.fraunhofer.de Die »isoliert perfundierte Lunge« ist ein Modell, mit dem luftgetragene Substan- zen untersucht werden können. Im Sinne des 3R-Prinzips ist es eine Alternative zum Tiermodell. 43

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Etablierung von iCAIR® als interna- tional sichtbare Marke für antivirale Forschung Infektionskrankheiten gehören nach wie vor zu den größten globalen Bedrohungen für die menschliche Gesundheit – aufgrund der sich entwickelnden Arzneimittelresistenz und auch neu auftretender Krankheiten. Das Internatio nale Konsortium für Antiinfektiva Forschung iCAIR®, bestehend aus dem Institut für Gly komik der australischen Griffith University, der Medizinischen Hochschule Hannover, dem HelmholtzZentrum für Infektionsforschung und dem Fraunhofer ITEM, hat sich zum Ziel gesetzt, die Lücke zwischen der Entdeckung neuer Wirkstoffe und ihrer Entwicklung zu anwendbaren Therapeutika zu schließen. Dabei konzentriert sich iCAIR® sowohl auf die wissenschaftliche Entwicklung und Prüfung neuartiger antiviraler Wirkstoffe als auch auf die Geschäftsentwicklung zur Stärkung der Marke iCAIR®. Für die Entwicklung der iCAIR®eigenen Wirkstoffkandidaten als auch für die For schung im Auftrag der Industrie haben FraunhoferForschende in enger Zusammen arbeit mit den Forschenden des iGUARD Projekts hochmoderne InvivoInfektions modelle etabliert. Diese Modelle erweitern das präklinische Portfolio, um die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Medikamente zu gewährleisten und die anschließenden klini schen Studien zu ermöglichen. Aufgrund ihrer präklinischen Expertise und ihrer Zusammenarbeit wurden die iCAIR® Partner Griffith University und Fraunhofer ITEM von der australischen Regierung ausgewählt, das iCAIR®Konsortium in einem Round Table Gespräch im Rahmen der Swiss Biotech Days 2023 vorzustellen. Ebenso wurden auf der BioEurope 2023 internationale Netzwerke mit der Industrie und Institutionen wie dem aus tralischen QIMR Berghofer Medical Research Institute ausgebaut, um iCAIR® als anerkannte Plattform für die Arzneimittelentwicklung zu etablieren. Kontakt Dr� Sebastian Konzok Präklinische Pharmakologie, Chemikalien sicherheit und Toxikologie sebastian.konzok@item.fraunhofer.de Miniherzen: Herzorganoide mit eigenem Immunsystem In den letzten Jahren wurden große Fortschrit te in der Krebstherapie erzielt, die zu einem großen Teil auf der Entwicklung neuartiger Immuntherapien beruhen. Dazu gehören vor allem Behandlungen mit monoklonalen Anti körpern oder Zelltherapeutika wie CART Zellen, die sich direkt gegen Tumorzellen richten. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Therapien – wie auch »konventionelle« Krebs therapien mit Anthrazyklinen oder Tyrosin RezeptorKinasen – häufig kardiotoxische Eigenschaften aufweisen und zu Herzinsuffi zienz führen können. Auf der einen Seite sind die neuen Therapien ein Segen, der es immer mehr Patienten ermöglicht, den Krebs zu besiegen, auf der anderen Seite stellt die Kar diotoxizität dieser Therapien, die zum Teil erst nach Jahren auftreten kann, ein zunehmendes klinisches Problem dar. Die potenzielle Kardiotoxizität neuer Immun und Zelltherapeutika kann in herkömmlichen Zellkulturen aufgrund der notwendigen Komplexität nur unzureichend vorhergesagt oder simuliert werden. Um diesem Problem zu begegnen, haben Wissenschaftler an der Medizinischen Hochschule Hannover und am Fraunhofer ITEM ein neues komplexes HerzOrganoidModell etabliert, das die Das iCAIR®-Team präsen- tiert sich bei den Swiss Biotech Days in einem Round-Table-Gespräch. Herzorganoide, ca. 200 µm groß, sind funktionelle Miniherzen, die spontan schlagen oder durch Elektro- stimulation gesteuert werden können (Kardiomyozyten in Grün, Fibroblasten Rot, Zellkerne Blau). 44

FuE-Kompetenzen | Immunologie und Infektionsforschung Eigenschaften des natürlichen menschlichen Herzens in seiner (patho)physiologischen Entwicklung besser abbildet. Das Forschungs team hat bereits erste funktionelle Organoide hergestellt. Sie bestehen aus Kardiomyozyten, kardialen Fibroblasten, Endothelzellen, die von induzierten pluripotenten menschlichen Stammzellen (hiPSC) stammen, sowie aus Stammzellen, die aus Fettgewebe abgeleitet sind. Diese bilden funktionelle MiniHerz strukturen, die spontan schlagen oder durch Elektrostimulation ähnlich einem Herzschritt macher gesteuert werden können. In Krank heitsmodellierungsansätzen konnte gezeigt werden, dass die Kontraktilität der Herzorga noide medikamentös beeinflussbar ist und die Gabe klassischer Chemotherapeutika zu einer kardiotoxischen kontraktilen Imbalance führt. Im nächsten Schritt sollen diese Organoide um einen weiteren Zelltyp ergänzt werden. Sogenannte Stammzellabgeleitete Designer Immunzellen werden so den Miniherzen ein Immunsystem verleihen, um später auch die Modellierung und Testung der Kardiotoxizität durch neuartige Immun und Zelltherapeutika zu ermöglichen. Kontakt Prof� Christian Bär Regenerative Kardiologie christian.baer@item.fraunhofer.de Prof� Nico Lachmann AttractGruppe »IMMUNITY« nico.lachmann@item.fraunhofer.de Erste Herstellungserlaubnis in Deutschland für Phagen-Arzneimittel Im Projekt »Phage4Cure« sollen drei Bakterio phagen (kurz Phagen) als Antiinfektiva gegen bakterielle Infektionen mit Pseudomonas aeru ginosa eingesetzt werden. Dieses Bakterium spielt als Begleiterkrankung bei Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose (Muko viszidose) eine große Rolle, da es die Lungen funktion verschlechtern kann. Passende Phagen lassen Bakterien lysieren – dadurch entstehen Löcher im Bakterien rasen, wie hier auf dieser Agarplatte gezeigt. klinischen Prüfpräparaten (engl. Investiga tional Medicinal Products, kurz IMPs): Sie entwarfen eine technologische Plattform, die durch Anpassung weniger Parameter, die Herstellung von allen drei Phagen erlaubt. Die einzelnen Schritte dieser Herstellungsplattform sind Anzucht des Produktionsstammes, Ver mehrung der Phagen in den Zellen, Primär separation und Filtration, mehrere chromato graphische Reinigungen, Formulierung und Sterilabfüllung der IMPs. Für die pharmazeu tischtechnologische Prozessdurchführung zur Produktion der Phagen hat die Pharmazeuti sche Biotechnologie des Fraunhofer ITEM als erste Einrichtung in Deutschland Anfang 2023 eine Herstellungserlaubnis erhalten. Auf dieser Grundlage wurden die drei PhagenIMPs unter GMPBedingungen hergestellt und an den Projektpartner Charité Research Organisation abgegeben. Seit Genehmigung der klinischen Studie durch die Behörde (BfArM) im August 2023 werden die am Fraunhofer ITEM her gestellten IMPs von der Charité Research Organisation für die erste klinische Prüfung mit Phagen in Deutschland eingesetzt. Kontakt Die pharmazeutischen Biotechnologen am Fraunhofer ITEM entwickelten Herstellungs verfahren für Phagen als Wirkstoffe von Dr� Sarah Wienecke Mikrobielle Kultivierung sarah.wienecke@item.fraunhofer.de 45

FuE-Kompetenzen | Tumorforschung Die Erforschung metastatischer Krebserkrankungen sowie die Entwicklung von Diagnostika und pharma zeutischen Produkten stehen am Fraunhofer ITEM in Regensburg im Fokus. Ziel ist es, die Erkrankung des einzelnen Menschen zu verstehen, eine adäquate Diagnostik zu etablieren sowie die Prävention voran zubringen und Therapien zu optimieren. Eine Expertise der Forschenden liegt in der molekular biologischen Charakterisierung einzelner Krebszellen, die als zirkulierende Tumorzellen aus Flüssigbiopsien, der sogenannten Liquid Biopsy, oder als disseminierte Krebszellen aus Lymphknotengewebe oder Knochen mark isoliert werden. Um neue therapiebegleitende MonitoringStrategien zu definieren, wurden das Konzept der Liquid Biopsy und die Technologie zur Einzelzellanalyse weiterentwickelt, sodass auch Krebs zellen aus dem Nervenwasser (Liquor cerebrospinalis) isoliert und analysiert werden können. Für die Entwicklung von patientenspezifischen Therapien, beispielsweise mit monoklonalen Anti körpern als CheckpointInhibitoren und Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs), etablieren die Forschenden integrierte Teststrategien auf der Basis von ExvivoModellen aus menschlichen Tumorproben. Außerdem bauen sie das HochdurchsatzWirkstoff Screening auf der Grundlage von patientenindivi duellen Modellen stetig weiter aus. Das am Institut verankerte Datenmanagement und die fundierte Bioinformatik ermöglichen die passgenaue Analyse der generierten multidimensionalen Daten. Die Tumorgenese spielt ebenfalls eine Rolle bei der Risikobewertung von Wirkstoffen und Chemikalien. Auch im Auftrag der europäischen Zulassungsbe hörden wie EMA, ECHA und EFSA erarbeitet das Fraunhofer ITEM in verschiedenen Projekten Beispiele einer Risikobewertung nichtgentoxischer Substanzen mithilfe von QSAR und InvitroModellen. Damit erweitern die Forschenden ihren bereits bestehenden Erfahrungsschatz bei der Erforschung und Anwen dung von integrierten Bewertungs und Teststrategien (IATA) – einer Risikobewertung, die das 3RPrinzip berücksichtigt. 47

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights Aus den Lymphknoten von Lungenkrebspatienten wurden Zellsuspensionen gewonnen aus denen sich in Kultur sogenannte Sphären gebildet haben. Die Sphären- bildung in Lymphknoten- proben korreliert mit dem Nachweis von gestreuten Tumorzellen und mit einer signifikant schlechteren Überlebensprognose. 48 Ex-vivo-Expansion von disseminierten Krebszellen ist mit Fortschreiten der Krebserkrankung assoziiert Lungenkrebs ist eine der häufigsten Tumor erkrankungen in Europa und weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todes fälle. Das Auftreten von gestreuten, soge nannten disseminierten Krebszellen (DCCs für disseminated cancer cells) in Lymphknoten oder Knochenmark sowie deren funktionelle und molekulare Eigenschaften scheinen in Zusammenhang mit dem Auftreten späterer Metastasen zu stehen. Der Nachweis dieser epithelialen Zellen erfolgt in erster Linie über die Marker Zytokeratin oder EpCAM (epithelial cell adhesion molecule). Die ExvivoExpansion solcher Zellen ist bisher noch unzureichend untersucht und wurde bislang nicht in Zusam menhang mit einer erhöhten Metastasierung gestellt. Um MetastasenGründerzellen nachzuweisen und die zelluläre Grundlage der Metastasierung besser verstehen zu können, wurde eine Markerunabhängige Kultivie rungsmethode genutzt, bei der die Sphä renbildung und deren Charakterisierung in Mittelpunkt steht (Treitschke, S. et al., 2023: DOI 10.1002/ijc.34658). Für die Studie wurden insgesamt 131 Lungenkrebspatientinnen und patienten in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Regensburg und dem Krankenhaus Barmher zige Brüder Regensburg rekrutiert. Von 199 Lymphknotenproben wurden Zellsuspensionen generiert und in parallelen Ansätzen analy siert. Einerseits wurden die Zellsuspensionen auf das Vorhandensein von EpCAMpositiven DCCs durch eine immunzytologische Quanti fizierung untersucht, andererseits wurden die Proben unter nichtadhärenten, serum freien SphärenZellkulturbedingungen über mehrere Wochen kultiviert. Eine Sphären bildung konnte in 35 Prozent aller getesteten Kulturen (69/199) beobachtet werden. Die ex vivo erzeugten Sphären und deren zelluläre Zusammensetzung wurden anschließend anhand verschiedenster molekularbiologischer Analysen, wie der Expression von Signatur genen, dem Nachweis typischer Lungen krebsmutationen sowie der Bestimmung von Aberrationen im Genom, charakterisiert. Interessanterweise korreliert die Sphärenbil dung mit dem Nachweis von DCCs und mit einer signifikant schlechteren Überlebenspro gnose. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die prognostische Bedeutung der Sphären bildung in einem engen Zusammenhang mit einer hohen Anzahl EpCAMpositiver DCCs und aberranten Genotypen der expandierten Sphären steht. Jedoch konnte in einzelnen Fällen auch bei Patienten ohne Anzeichen für eine Ausbreitung in Lymphknoten Sphären bildung festgestellt werden. Diese Sphären

zeigten allerdings nur selten eine Expression von Signaturgenen und wiesen weder typische Lungenkrebsmutationen noch Kopienzahlvari ationen auf, könnten aber mit dem Fortschrei ten der Erkrankung mehr als 5 Jahre nach kurativer Operation in Verbindung stehen. Zusammenfassend zeigte die Studie, dass mithilfe der ExvivoExpansion von DCCs aus Lymphknoten von Lungenkrebspatienten relevante Zellen identifiziert werden können, die mit dem Fortschreiten der Metastasierung in Zusammenhang stehen. Kontakt Dr. Steffi Treitschke Präklinische Therapiemodelle steffi.treitschke@item.fraunhofer.de Dr� Kathrin Weidele Präklinische Therapiemodelle kathrin.weidele@item.fraunhofer.de Komplexe Biomarkerstudien zur Therapieoptimierung bei seltenen oder schwer zu therapierenden Tumorerkrankungen Seltene und weit fortgeschrittene Tumor erkrankungen stellen Kliniker im Alltag vor große Herausforderungen, da in der Regel keine oder nur unzureichende Leitlinien zur Therapiesteuerung vorhanden sind. Für solche Patientinnen und Patienten stellen persona lisierte Behandlungskonzepte basierend auf molekularen Untersuchungen eine vielverspre chende Möglichkeit dar, modern, effektiv und verträglich zu therapieren und damit Leben zu verlängern sowie gute Lebensqualität zu gewährleisten. Im Rahmen des Leuchtturms OMICs/Geno mics/Liquid Biopsy innerhalb des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung (BZKF) wurde unter wesentlicher Konzeption und Betei ligung des Fraunhofer ITEM am Standort Regensburg eine komplexe Biomarkerstudie geplant und umgesetzt. Ziel dieser Studie ist es, durch eine Vernetzung der sechs Universi tätskliniken in Bayern und den angegliederten Analyselabors primäre FFPETumorproben und insbesondere Flüssigbiopsien aus Blut FuE-Kompetenzen | Tumorforschung Disseminierte Krebszellen aus den Lymphknoten von Lungen- krebspatienten werden ex vivo vermehrt und kultiviert und die sich bildenden Sphären molekularbiologisch analysiert. und Speichel mit OMICsTechnologien und funktionellen Tests umfassend zu analysieren und in das Behandlungskonzept zu integ rieren. Die Ergebnisse sollen direkt in einem für die Versorgung geeigneten Zeitrahmen den Molekularen Tumorboards zur persona lisierten Therapiesteuerung zur Verfügung gestellt werden. Das Konzept soll ab 2024 in einer prospektiven Machbarkeitsstudie bei Patienten mit Speicheldrüsentumoren im klinischen Setting getestet werden. Neben Beteiligung an der Studienkoordination wird das Fraunhofer ITEM hierfür aus Flüssigbiop sien generierte Organoide in vitro funktionell auf Medikamentensensitivität testen. Die Ergebnisse sollen anschließend gemeinsam mit Forschungspartnern aus dem BZKF auf primäre und sekundäre Therapieresistenz hin untersucht werden. Kontakt Dr� Florian Lüke Klinische Onkologie florian.lueke@item.fraunhofer.de 49

FuE-Kompetenzen | Medizin und Pharmatechnologie Der Aufbau von Produktionstechnologien für inno vative Arzneimittel – ATMPs und Biologika – ist ein Forschungsfeld, das am Fraunhofer ITEM zunehmend in den Fokus rückt. Für bestimmte Therapeutika wie CARTZellen sind personalisierte Herstellungsprozesse erforderlich. Allerdings hat die Entwicklung der benö tigten Produktionstechnologien mit dem rasanten bio medizinischen Fortschritt noch nicht Schritt gehalten. Ziel der Forschenden ist es, skalierbare und robuste technologische Plattformen für die Entwicklung und Produktion von Biologika zu etablieren. Mithilfe von automatisierten und digital unterstützten Produk tionstechnologien sollen diese Arzneimittel zukünftig schnell, sicher und zuverlässig entwickelt und nach den hohen Anforderungen der pharma zeutischen Herstellung produziert werden. Für InvitroDiagnostika bauen die Forschenden das bereits vorhandene Knowhow auf dem Gebiet der Einzelzellanalyse und Flüssigbiopsie weiter aus. Durch die Analyse von RNA und DNA aus einzelnen Zellen sollen aus dem wertvollen klinischen Probenmaterial zusätzliche Informationen gewonnen und daraus neue therapeutische Strategien abgeleitet werden. Die Kombination von MultiOmics und funktionel len Daten schafft hierbei neue, maßgeschneiderte Analyseplattformen. Das Leistungszentrum Medizin und Pharmatechno logie verbindet die FraunhoferInstitute in Hanno ver, Braunschweig und Lübeck und ermöglicht eine intensive Zusammenarbeit für den Innovationstrans fer in die Anwendung. Ein Forschungsfeld ist die Entwicklung innovativer Inhalationstechnologien. Aktuell liegt der Fokus darauf, neue Technologien zur medizinischen Anwendung von Aerosolen in Richtung von SmartDrugDeviceKombinationsprodukten, also Kombinationen aus intelligentem Medizinprodukt und Arzneimittel, zu entwickeln. In einem weiteren Forschungsfeld werden Testme thoden etabliert, um die langfristige Haltbarkeit von Implantaten bewerten zu können. Im Vordergrund stehen die Prüfung aktiver Implantate, wie die Lang zeitfunktion von Neuroimplantaten, sowie Testsysteme für funktionelle Implantate, u. a. mit antiinfektiöser oder antifibrotischer Wirkung. Es ist ein Ziel, durch bio mimetische Ansätze ImplantatTestungen in Tierver suchen zu reduzieren. Angesichts der regulatorischen Anforderungen an Medizinprodukte ist es besonders relevant, die regulatorische Strategie möglichst früh festzulegen. Denn dann kann die notwendige Kon formitätsbewertung reibungslos durchgeführt werden und das Produkt schneller auf den Markt kommen. Eine umfangreiche Datenbank zu Anforderungen und Materialien für eine optimierte (Re)Zertifizierung von Medizinprodukten befindet sich im Aufbau. Für die Bewertung der Sicherheit von Medizinpro dukten wenden die Forschenden auch das neuartige Konzept des sogenannten »Next Generation Risk Assessment« an. Für diesen Ansatz nutzen sie Model lierungsparameter, mit deren Hilfe sie auf Labor und insbesondere auf Tierversuche verzichten können. Sie setzen Methoden ein, die in erster Linie für die Risikobewertung von Industriechemikalien verwendet werden, wie TTC, ReadAcross und QSAR. 51

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights Fraunhofer-Forschende erarbeiten Lösungen, die die Qualität und Lang lebigkeit von Neuroimplantaten gewährleisten sowie deren Entwicklung und Markt- eintritt beschleunigen. 52 Langzeittestung von Neuro - implantaten Die Menschen werden zunehmend älter und möchten auch länger aktiv bleiben. Implan tate müssen gegebenenfalls lange halten und werden auch stärker belastet – dies gilt auch für Neuroimplantate. Sie können beispiels weise bei TetraplegiePatienten eingesetzt werden, um ihnen Autonomie und Lebens qualität zurückzugeben. Eine ausgiebige Tes tung, insbesondere auch der Langlebigkeit der Implantate, ist notwendig; allerdings dauert die Marktzulassung moderner Neuroimplan tate oft Jahrzehnte. Der Fokus der ITEMForschenden liegt auf der Erarbeitung von Lösungen, die die Quali tät und Langlebigkeit von Neuroimplanta ten gewährleisten und deren Entwicklung sowie Markteintritt beschleunigen. Eine klar strukturierte Methodik zur Entwicklung solcher Implantate unter Berücksichtigung des vollständigen Produktentstehungszyk lus (Rohmaterial, Produktion, Verpackung, Sterilisation) und der OPProzessschritte wird eine Reduktion einer durchschnittlichen Ent wicklungszeit von elf Jahren und eine erhöhte Sicherheit ermöglichen. Dies hilft, Traumata bei Patienten zu vermeiden. Außerdem erhöht es die gesellschaftliche Akzeptanz und macht es für Firmen attraktiver, sich auf dem Gebiet der Neurotechnologie zu engagieren. Ein erster Schritt ist die Langzeittestung von intra kortikalen Neuroimplantaten im Tiermodell, um unterschiedliche Fehlermodi in einem mehrstufigen Testprozess – wie Operations technik, Implantationsdauer, Signalqualität und analyse, Histologie – zu verstehen und durch die Entwicklung und Anwendung geeig neter Qualitätskriterien zu überwinden. Über das Leistungszentrum Medizin und Pharmatechnologie streben es die ITEMForschenden in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern, Ingenieuren, Herstellern,

FuE-Kompetenzen | Medizin und Pharmatechnologie in Beatmungssystemen universell eingesetzt werden und ermöglicht erstmalig eine wirk same inhalative Therapie für Frühgeborene. Labortests haben bereits eine Verbesserung der Medikamentenabgabe um das bis zu Vier fache gegenüber dem inhalativen Standard system gezeigt. Diese vorläufigen Ergebnisse bilden die Grundlage für die geplante Proof ofConceptStudie, die die Wirksamkeit dieser Technologie weiter untermauern soll. Um diese Technologie zur Marktreife zu bringen und dadurch eine signifikante Verbesserung der neonatalen Versorgung zu ermöglichen, ist die Gründung des Spinoffs »Inhale+« vorgesehen. Die Technologie ermöglicht eine frühzeitige, präventive Behandlung von Atem wegserkrankungen, um Lungen und Lang zeitschäden vorzubeugen und die Sterberate zu reduzieren. Damit einhergehend lässt sich durch den frühzeitigen Einsatz die Dauer des Krankenhausaufenthalts für Frühgeborene verkürzen. Die Technologie hat das Potenzial zur Entwicklung weiterer Applikationen, da sie skalierbar ist. Der Transfer der Inhale+ Technologie in die Anwendung wird begleitet durch das Leistungszentrum Medizin und Pharmatechnologie. Kontakt Dr� Gerhard Pohlmann Translationale Medizintechnik gerhard.pohlmann@item.fraunhofer.de Medizinern, Patienten und RegulatorikExper ten an, eine dynamische Plattform zu schaf fen, die in der NeuroimplantatTechnologie neue Maßstäbe setzt. Kontakt Dr� Ulrich Froriep Translationale Medizintechnik ulrich.froriep@item.fraunhofer.de Paradigmenwechsel in der neonatalen Inhalationstherapie: Fraunhofer ITEM plant Spin-off »Inhale+« Die neonatale Betreuung steht vor einer der größten Herausforderungen der modernen Medizin, insbesondere wenn es um die Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Frühgeborenen geht. Jährlich erblicken weltweit rund 14,8 Millionen Babys zu früh das Licht der Welt, etwa 34 Prozent von ihnen erleiden Atemprobleme. Bei Säuglingen mit schwerem Atemnotsyndrom besteht ein hohes Risiko für eine bronchopulmonale Dysplasie (BPD), die das Risiko einer zukünftigen Wachs tumsverzögerung, einer beeinträchtigten Lun genfunktion bei überlebenden Kindern oder sogar des Todes des Neugeborenen erhöht. Daher ist es sehr wichtig, das Auftreten einer BPD zu verhindern. Verschiedene Hinweise deuten darauf hin, dass Entzündungspro zesse eine wichtige Rolle bei der Entstehung der BPD spielen. Glukokortikoide unterdrü cken diese und werden seit mehr als einem Jahrzehnt zur Behandlung oder Vorbeugung eingesetzt. Die medikamentöse Behandlung der kleinen Patienten erfolgt traditionell syste misch und invasiv. Sie belastet den gesamten Organismus und wird aufgrund ihrer hohen Nebenwirkungen erst spät eingesetzt – zu einem Zeitpunkt, zu dem häufig bereits irre versible Lungenschäden entstanden sind. Als Antwort auf diese Problematik bietet die inhalative Therapie einen nicht invasiven, gezielten Ansatz, der die Lunge direkt adres siert und das Risiko von Nebenwirkungen minimiert. Allerdings ist dieser Ansatz oft unwirksam, bedingt durch den hohen Medika mentenverlust von bis zu 96 Prozent bei der Verdünnung im Beatmungssystem. Die am Fraunhofer ITEM patentierte Technologie kann Frühgeborene mit einem schweren Atemnotsyndrom benötigen frühzeitig eine wirksame Behandlung. Diese erfolgt traditionell systemisch und invasiv und belastet die kleinen Patienten. Die am Fraunhofer ITEM patentierte Technologie »Inhale+« soll das ändern. Über einen neuarti- gen Adapter-Kreislauf (rechts im Bild) wird das Aerosol unverdünnt zum ebenfalls neu entwickelten Patienten- interface transportiert. 53

FuE-Kompetenzen | Angewandte Bioinformatik und Künstliche Intelligenz Die Verfügbarkeit großer Datenmengen hat die Forschung in den Lebenswissenschaften in den ver gangenen Jahren revolutioniert und bietet vielfältige Möglichkeiten für Erkenntnisgewinn und Anwendung in der Zukunft. Die interdisziplinäre Zusammen führung von Mathematik, Informatik, Medizin und Biowissenschaften in der Bioinformatik ermöglicht es, biologische Daten zu speichern, zu kategorisieren, zu analysieren, zu bewerten und zu visualisieren sowie biochemische Prozesse zu simulieren. Das Zusammen führen multiparametrischer Daten und deren komplexe Analyse im systemmedizinischen und systemtoxikolo gischen Ansatz wird in der Zukunft ein wichtiger Kata lysator für nachfolgende experimentelle Validierungen in geeigneten patientennahen Modellsystemen sein. Sowohl für die Regulatorik von Arzneimitteln oder Chemikalien als auch für die personalisierte Medizin ist die Verarbeitung großer Datenmengen zunehmend notwendig. Außerdem hängt die Weiterentwicklung neuer Verfahren wie HochdurchsatzTechnologien und OmicsAnalysen ganz wesentlich mit der Verfügbarkeit effizienter bioinformatischer Methoden zusammen. Die Bioinformatik ist ein hochgradig interdisziplinä res Feld und am Fraunhofer ITEM eine elementare Forschungskompetenz, mit der die Forschenden maß geschneiderte Bioinformatiklösungen für die Sicher heitsbewertung wie auch im medizinischen Umfeld entwickeln. Am Fraunhofer ITEM werden Methoden und Möglich keiten zur Aufbereitung, Analyse und Visualisierung biomedizinischer Daten sowie Datenmodelle und DatenanalysePipelines entwickelt. Die Abbildung zellulärer und regulatorischer Vorgänge und die Trans lation in die Anwendung für den Menschen stehen im Vordergrund der Forschung. Bioinformatische Verfah ren werden beispielsweise verwendet für die perso nalisierte Tumortherapie zur Entwicklung optimierter Teststrategien und für die Forschung an RNAMole külen als diagnostische Biomarker und therapeutische Zielstrukturen. Für personalisierte Therapien oder für die Patientenstratifizierung ist der Erkenntnisgewinn aus der Verarbeitung großer Datenmengen ganz wesentlich, um adäquate Behandlungsstrategien zu identifizieren. Stratifizierung spielt zudem eine große Rolle im Rahmen der Sicherheitsbewertungen von Chemikalien, Nanomaterialien und Umweltbelastun gen, da Subpopulationen unterschiedlich empfindlich auf Noxen reagieren. Darüber hinaus nähern sich die FraunhoferForschen den mit Bioinformatik und Künstlicher Intelligenz einer intelligenten Bilddatenanalyse an und entwickeln diese weiter, um die Auswertung histologischer Bilder zu optimieren und klinische Prozesse zu unterstützen. 55

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Unsere Highlights Übergeordnetes Ziel des Projekts »DigitaLung« ist die Entwicklung und Validie- rung eines auf maschinellem Lernen basierenden digitalen Auskultationssystems, das die Patientenversorgung nachhal- tig verbessern kann. 56 DigitaLung: Web-App zur Lungengeräusch-Analyse Chronische Atemwegserkrankungen haben sich zu einem großen Gesundheitsproblem entwickelt und sind laut einer Veröffent lichung des Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) vom April 2023 die dritthäu figste Todesursache weltweit. Sie waren 2019 für etwa 4 Millionen Todesfälle verantwortlich und einer von 20 Menschen weltweit litt an einer chronischen Atemwegserkrankung. Die Auskultation, d. h. das Abhören von Lungen und Herztönen mit einem Stethoskop, ist das weltweit am häufigsten angewandte Diag noseverfahren und liefert dem medizinischen Fachpersonal unschätzbare Erkenntnisse über die Struktur und Funktion beider Organsyste me. Studien haben jedoch gezeigt, dass die Zuverlässigkeit dieser Methode häufig von der Erfahrung und dem Hörvermögen des Arztes abhängt, was zu einer subjektiven, fehleranfälligen Interpretation der Geräusche führen kann. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, innovative Ansätze zu verfolgen, die unser Verständnis der Atemgeräusche ver bessern und die Entwicklung neuer, zuverlässi gerer Diagnoseinstrumente ermöglichen. Das Fraunhofer ITEM beteiligt sich an dem Projekt »DigitaLung« (Digitales Auskultations system zur Differentialdiagnose von Lungener krankungen mittels maschinellen Lernens), das vom Medizintechnikprogramm des Bundesmi nisteriums für Bildung und Forschung geför dert wird und ein Kooperationsprojekt mit den Partnern ERKA Kallmeyer Medizintechnik GmbH & Co. KG, der Medizinischen Hoch schule Hannover und der Leibniz Universität Hannover ist. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist die Entwicklung und Validierung eines auf maschinellem Lernen basierenden digitalen Auskultationssystems. Der Ansatz umfasst die Digitalisierung von Lungengeräuschen, die Kategorisierung von Patienten, diagnostisches Training und die Integration des resultierenden Algorithmus in ein Stethoskop, ergänzt durch eine spezielle Anwendung. Physiologische Signale werden heutzutage digital erfasst, können als eine Reihe von numerischen Werten in zeitlicher Reihenfolge betrachtet werden und bilden somit eine medizinische Zeitreihe. Die Gewinnung von Erkenntnissen, die vor allem auf der Form der Zeitreihen basieren, wird als Data Mining bezeichnet. Um

FuE-Kompetenzen | Angewandte Bioinformatik und Künstliche Intelligenz dies zu erleichtern, werden mehrere bekannte Techniken eingesetzt, darunter Resampling, Denoising, Skalierung und Segmentierung. Im Rahmen von DigitaLung verbesserten und entwickelten ITEMForschende eine benutzer definierte Webanwendung, um die Experten analyse von Atemgeräuschen zu erleichtern. Diese WebApp dient als eigenständiges Tool, das zwei Schlüsselbereiche für die Erforschung abdeckt: die Visualisierung in mehreren Berei chen und den Einsatz von unüberwachten maschinellen Lernalgorithmen in der App. Kontakt Prof� Dr� Lena Wiese AttractGruppe Bioinformatik lena.wiese@item.fraunhofer.de PrivacyUmbrella: Anonymisierung medizinischer Daten Gesundheitsdaten werden immer detaillier ter und für mehrere Parteien zugänglich und damit auch anfällig für Angriffe auf die Privat sphäre Einzelner. Anonymisierungsverfahren verhindern, dass einzelne Personen in Daten sätzen identifiziert werden können. Die Her ausforderung besteht jedoch nicht nur darin, den Datenschutz zu wahren, sondern auch sicherzustellen, dass die gemeinsam genutz ten Daten informativ genug sind, um für eine Datenauswertung im Sinne der personalisier ten Medizin nützlich zu sein – und auch um maschinelles Lernen im großen Maßstab zu ermöglichen. In dem Projekt PrivacyUmbrella wollen ITEMForschende in Zusammenarbeit mit den Universitätskliniken Frankfurt und Mainz sowie der MCS Datalabs GmbH durch die Kombination verschiedener etablierter Techniken stärkere Anonymisierungsgarantien ermöglichen und gleichzeitig den Nutzen für die Datenanalyse maximieren. Gefördert wird das Projekt vom BMBF und mit Mitteln des NextGenerationEUProjekts. einem wesentlichen Bestandteil des modernen Lebens geworden. Die neuen Anonymisie rungsverfahren wahren den Nutzen medizi nischer Daten für die Analyse und befähigen Patienten, ihre Daten für die medizinische Forschung über mobile Geräte bereitwillig zu teilen. 2) Standardisierte medizinische Datenformate: Die Forschenden adressieren ebenso den Mangel an Standardisierung bei Anonymisie rungsanwendungen, indem sie Verbindungen zu medizinischen Datenintegrationsbemühun gen herstellen, die Datenformate wie »Fast Healthcare Interoperability Resources« (FHIR) umfassen, die von Health Level Seven Inter national (HL7) mit einer offenen CC0Lizenz unterstützt werden. 3) Datennutzen: Bei der Festlegung des Verall gemeinerungsgrads für identifizierende Infor mationen muss ein Gleichgewicht zwischen Datenschutz und Datennutzen gefunden werden. Die Suche nach einem geeigneten Generalisierungsgrad für die Identifizierung von Informationen in den Daten ist jedoch von Natur aus schwierig. Diese Komplexität ergibt sich aus der Konstruktion hierarchischer Ver allgemeinerungsbäume, was zu einem großen Suchraum führt, der optimale Kombinatio nen verallgemeinerter Identifikatoren über verschiedene Bäume mit unterschiedlichen Verallgemeinerungsgraden umfasst. 4) Föderiertes Lernen und Datenschutzme triken: Formale Datenschutzmetriken spielen eine entscheidende Rolle bei der Beurteilung und Bewertung der Wirksamkeit von Techno logien zur Verringerung von Datenschutz risiken. »Differential Privacy« ist ein mathe matischer Rahmen, der es ermöglicht, die Privatsphäre eines Systems zu gewährleisten und zu quantifizieren. Die Forschenden setzen das »FederatedLearningFramework Flower« (Das, P. P. et al., 2023: DOI 10.1007/9783 031491870_2) für die Ausführung auf dem Gerät ein und reduzieren dadurch Bandbreite, Energie und Kosten. PrivacyUmbrella umfasst die folgenden Komponenten: 1) Mobile Gesundheit: Das Konzept der »intelligenten Gesundheit« – und damit die kontinuierliche Überwachung der persön lichen Gesundheit – ist für viele Menschen zu Kontakt Prof� Dr� Lena Wiese AttractGruppe Bioinformatik lena.wiese@item.fraunhofer.de Für eine Datenauswertung im Sinne der personalisierten Medizin müssen Patienten- daten einerseits geschützt werden und gleichzeitig müssen die gemeinsam genutzten Daten informativ genug sein. 57

Menschen in der Forschung Dr. Stefanie Scheffler Wissenschaftlerin in der Abteilung Regulatorik Was begeistert Sie an Ihrer Arbeit am Fraunhofer ITEM? Das Team! Wir haben in der Abteilung Regulatorik ein großartiges Team. Die Türen sind immer offen und wir sind immer im Gespräch, so lassen sich auch herausfordernde Zeiten gut überstehen. Außerdem gefällt mir hier am Institut die interdisziplinäre Arbeit, das Zusammenarbeiten mit unterschiedlichen Arbeits gruppen, was immer neue Perspektiven eröffnet. Welcher Illusion geben Sie sich gerne hin? Ich tauche in Zirkus und Varieté gerne in eine andere Welt ein. Wie gehen Sie mit Durststrecken um? Nach vorne blicken und durchhalten. Ich mache mir einen Plan, den ich Stück für Stück abarbeite und denke an die Zeit danach, an das befreiende Gefühl, wenn die Strecke überwunden ist. An welches Projekt am Fraunhofer ITEM denken Sie besonders gern? Worüber haben Sie zuletzt gestaunt? Über die Tropfsteine in der Höhle von Psychro auf Kreta. Was bringt Sie immer zum Lachen? Meine Kinder. Was gehört für Sie zu einem gelungenen Tag? Das kann ganz unterschiedlich sein – ich bin gerne in der Natur unterwegs, sei es sportlich oder einfach nur spazierend. Wenn die Sonne scheint, ist das natürlich noch besser. Aber auch ein Erfolg auf der Arbeit, ein Ausflug mit der Familie, ein gutes Buch oder ein leckeres Abendessen können einen gelungenen Tag ausmachen. Unser internes Forschungsprojekt EVape, in dem wir ein Gerät für die kontrollierte Verdampfung von EZigarettenLiquids entwickelt haben. Hier haben vier verschiedene Abteilungen des Instituts mitgearbeitet und jeder Einzelne hat seine Ideen eingebracht. Wir haben gemeinsam eine Idee umgesetzt – das war eine großartige Erfahrung. Welche Erfahrung war für Ihren beruflichen Werdegang besonders hilfreich? Ich bin in einem naturwissenschaftlich geprägten Elternhaus aufgewachsen. Meine Eltern sind beide Chemiker und die Naturwissenschaft gehörte bei uns schon immer zum Alltag. Als Schülerin war ich oft in der Chemiesammlung in der Schule, in der meine Mutter unterrichtete, und sah die Chemie somit aus einem anderen Blickwinkel. Außerdem gehörten bei uns Besuche in naturkundlichen Museen dazu, solange ich denken kann. Mein Vater war ein naturwissen schaftlich sehr breit aufgestellter Mensch und hat uns sein Wissen gerne vermittelt. Daraus entstand eine Neugier, Dinge verstehen zu wollen. 61

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Sibel Can Prozessmanagerin im Bereich Zentrale Services Warum beschäftigen Sie sich beruflich mit gerade diesem speziellen Thema? An welchen Erfolg am Fraunhofer ITEM denken Sie besonders gern? Ich decke gerne ungenutzte Potenziale auf und möchte dazu motivieren, mit dem vorhandenen Poten zial neue und bessere Möglichkeiten zu ent decken. Außerdem mag ich gerne »scheinbar unlösbare« Probleme so aufzugliedern, dass am Ende nur noch die Lösung zu sehen ist. Jedes Problem beinhaltet auch seine Lösung – wenn es diszipliniert, konzentriert und geduldig angegangen wird. Meine Erfahrungen in Studium und Beruf zeigten mir, dass sehr viel Potenzial in Unternehmen ungenutzt blieb. Ich ertappte mich immer wieder dabei, dass ich unaufgefordert Tools und Methoden aus dem Prozessmanagement anwen dete, um ein besseres Verständnis für die vorhandenen Potenziale zu schaffen. Prozessmanagement sorgt für Klarheit. Ich kann mich mit der prozessualen Denk und Arbeitsweise sehr gut identifizieren und habe Systeme und Standards in meinen Alltag integriert, die mir einiges leichter machten. Was begeistert Sie an Ihrer Arbeit? Mich begeistert, dass Prozessarbeit lösungsorientiert und nachhaltig ist. Durch die einmalige Analyse und Dokumentation der Abläufe wird eine nachhalti ge Basis geschaffen, von der man auch noch nach mehreren Jahrzehnten profitieren kann. Der Anfang ist sehr aufwendig, aber wenn die Prozesse einmal schwarz auf weiß dokumentiert wurden, kann man immer wieder darauf aufbauen. Es ist bekanntlich ein facher, Dinge anzupassen, als sie völlig neu anzuge hen. Außerdem fasziniert mich, dass implizites Wissen durch die Prozessarbeit in explizites Wissen umgewan delt wird – so steht das Wissen nachhaltig für alle zur Verfügung. Ich bin die erste Prozessmanagerin für die kaufmänni schen und personellen Bereiche am Fraunhofer ITEM, also fand ich hier eine Art »grüne Wiese« vor. Der Start war besonders, denn SAP sollte Fraunhoferweit eingeführt werden – eine große Herausforderung. Um möglichen Prozesslücken, die mit einer System einführung einhergehen können, vorzubeugen bzw. mögliche Workarounds mit den einzelnen Teams aus zuarbeiten, war es sehr wichtig, die eigenen Abläufe, Rahmenbedingungen und Vorgaben zu kennen. Gemeinsam mit den einzelnen Teams sind wir in die Tiefe der Prozesse eingetaucht, um die Potenziale auf zudecken und die Abläufe transparent festzuhalten. Auch wenn der SAPStart herausfordernd war und die Umsetzung es zum Teil auch noch ist, konnten wir als SAPTeam am Fraunhofer ITEM mithilfe der Prozess arbeit große Fehler vermeiden und waren sehr schnell nach dem SAPGolive arbeitsfähig. An die Offenheit der Kolleginnen und Kollegen in den Teams und die konstruktive Zusammenarbeit auf allen Ebenen, ins besondere zu der Zeit der SAPEinführung, denke ich gerne zurück und bin dankbar, an einem so umfang reichen Projekt mitgewirkt zu haben. Was haben Sie vor Kurzem entdeckt? Ich habe vor Kurzem das Projekt – »OPEN HAUS: Foyer des Schauspielhauses« entdeckt. Das Foyer des Schau spielhauses Hannover öffnet tagsüber seine Türen und wird zu einem Ort für alle, einem Platz zum Verweilen, um produktiv zu sein oder einfach einmal zu entspan nen, ob allein oder im Kollektiv. Es ist supergemütlich gestaltet, mit Sesseln, kleinen Tischen und einer sehr guten Auswahl an Büchern. 62

Menschen in der Forschung Welcher Illusion geben Sie sich gerne hin? Dass Haustiere uns verstehen, wenn wir mit ihnen sprechen. Ich denke, sie nehmen mehr wahr, als wir uns vorstellen. Wie gehen Sie mit Durststrecken um? Ich bin meistens gut vorbereitet und mache mir bewusst, dass es eine Phase ist. Ich bleibe positiv und am Ball. Es gibt immer einen Weg da raus. Dieser ist dann zu finden. Das Leben hat Höhen und Tiefen. Durststrecken gehören dazu. Was gehört für Sie zu einem gelungenen Tag? Bewegung am liebsten in der Natur mit Sonne und vielleicht auch Musik gehört definitiv zu einem gelungenen Tag. »Mich begeistert, dass Prozessarbeit lösungsorientiert und nachhaltig ist.« 63

Menschen in der Forschung Stefan Bol Biologisch-Technischer-Assistent im Bereich Translationale Medizintechnik Warum beschäftigen Sie sich beruflich mit gerade diesem speziellen Thema? Die intrinsische Motivation, in der Medizintechnik aktiv zu werden und einen direkten Beitrag zu der Gesund heitsbranche zu leisten, hat sich früh in mir manifes tiert. Mein Wunsch, etwas zu erreichen und positive Veränderung herbeizuführen, treibt mich dabei an. Insbesondere fasziniert mich die einzigartige Verknüp fung von Grundlagenforschung, industrieller Anwen dung und klinischer Praxis, die am Fraunhofer ITEM eine bedeutende Rolle spielt. Die Möglichkeit, in einem Umfeld zu arbeiten, das sich intensiv mit der Ent wicklung innovativer medizinischer Inhalationssysteme und fortschrittlicher Implantatsysteme befasst, ist für mich ein entscheidender Antrieb. Die enge Zusam menarbeit mit Experten aus verschiedenen Disziplinen ermöglicht es, wegweisende Lösungen zu entwickeln, die einen unmittelbaren Einfluss auf die medizinische Versorgung und Lebensqualität der Patienten haben. stetige Verbesserung und Weiterentwicklung meines Selbst gegeben. In meinem beruflichen Werdegang hat diese innere Ausrichtung dazu beigetragen, nicht nur nach äußeren Erfolgen zu streben, sondern auch die kontinuierliche persönliche Weiterentwicklung als wesentlichen Bestandteil meiner beruflichen Reise zu betrachten. Welcher Illusion geben Sie sich gerne hin? Ich liebe es, mich der Illusion hinzugeben, dass jeder Rückschlag eine versteckte Gelegenheit für persön liches Wachstum und neue Erkenntnisse birgt. Wie gehen Sie mit Durststrecken um? In Durststrecken setze ich auf einen gesunden Mix aus Reflexion, Sport und dem Austausch mit Kollegen. Diese Strategien helfen mir, gestärkt aus heraus fordernden Phasen hervorzugehen. Was begeistert Sie an Ihrer Arbeit? Worüber können Sie lachen? Die Möglichkeit, an Projekten zu arbeiten, die einen direkten Einfluss auf die Gesundheit von Menschen haben können, ist für mich besonders motivierend. Die ständige Herausforderung, innovative Lösungen zu finden, und die Zusammenarbeit mit einem hoch qualifizierten Team machen meine Arbeit einzigartig und erfüllend. Welche Erfahrung war für Ihren beruflichen Werdegang besonders hilfreich? Lachen über mich selbst. Humor ist für mich nicht nur eine Quelle der Freude, sondern auch eine Lehre, sich nicht zu ernst zu nehmen. Ein guter Witz, der auch meine eigenen Macken auf die Schippe nimmt, bringt mich immer zum Lachen. Es erinnert mich daran, dass es in Ordnung ist, nicht perfekt zu sein, ein herzhaf tes Lachen oft die beste Medizin ist und Leichtigkeit ein wichtiger Begleiter auf meinem Weg im Leben geworden ist. Was gehört für Sie zu einem gelungenen Tag? Wegweisende Hilfestellung für meine persönliche und berufliche Entwicklung erhielt ich durch die Lektüre »Jetzt! Die Kraft der Gegenwart« von Eckhart Tolle. Die Philosophie dieses Buches, die auf Achtsamkeit und dem bewussten Erleben des gegenwärtigen Moments basiert, hat mir wertvolle Impulse für die Ein gelungener Tag beinhaltet für mich eine produktive Arbeit an Projekten, positive zwischenmenschliche Interaktionen im Team, Zeit für meine persönlichen Interessen und am Ende des Tages das Gefühl, meinen Zielen einen Schritt näher gekommen zu sein. 65

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Dr. Gustav Bruer Leiter der Abteilung Inhalationstoxikologie Was begeistert Sie an Ihrer Arbeit? Ich schätze die Abwechslung, kein Tag ist wie der andere und jedes Projekt ist anders. Ständig gilt es, neue Fragen und Herausforderungen zu meistern. Dabei wird es nie langweilig. Als Abteilung sind wir finanziell eigenständig. Ich muss wissenschaftlich und betriebswirtschaftlich gleichermaßen denken und handeln, was die Vielfältigkeit meines Jobs abrundet. Hinzu kommt, dass viele Fragestellungen nur gemein sam bearbeitet und gelöst werden können. Für das großartige Team, dass wir in der Abteilung Inhalations toxikologie haben, bin ich sehr dankbar und deshalb macht es besonders viel Freude. Oft sind Dienstreisen für Kundenmeetings oder Treffen mit Projektpartnern nötig. Dabei lerne ich viele Teile der Welt kennen. Der Austausch mit neuen Menschen macht Spaß und hat auch schon zu Freundschaften über den Arbeitsalltag hinaus geführt. An welches Projekt am Fraunhofer ITEM denken Sie besonders gern? Unser aktuelles NanopartikelProjekt schätze ich sehr. Denn hier kann ich mit meiner täglichen Arbeit wirk lich etwas bewegen. Die Ergebnisse, die wir in dieser Studie sehen – in zunächst vielleicht ganz kleinen Details – können am Ende eine sehr große Wirkung haben, bis hin zum Einsatz oder Verschwinden von Substanzen auf der ganzen Welt. Durch die aktuelle öffentliche Präsenz der Thematik, ist es außerdem leicht, meine Arbeit verständlich zu erklären. Welche Person, welcher Rat war für Ihre berufliche Karriere besonders hilfreich? Mein Doktorvater Professor Kietzmann hat mir mit auf den Weg gegeben, dass es das Beste ist, ein Thema zu finden, das einen wirklich begeistert und 66 wissenschaftlich gesehen voll einnimmt. Zum einen ist man dann in der Lage, Großes zu leisten, zum anderen fühlt es sich aber nicht so an, da die tägliche Arbeit dem eigenen Interesse folgt. Welcher Illusion geben Sie sich gerne hin? Dass Zeit eine flexible Ressource ist, die ich nach Belie ben dehnen und anpassen kann, um all meine Inter essen und Leidenschaften unterzubringen. In meinem Alltag plane ich oft mehr Aktivitäten und Projekte ein als realistisch umsetzbar, in der Hoffnung, irgendwie die Zeit finden zu können, um alles zu bewältigen. Das klappt leider nicht immer. Worüber können Sie lachen? Witzige Beobachtungen des täglichen Lebens, die wir alle kennen und die oft in StandupComedy zum Ausdruck kommen, bringen mich zum Lachen. Ebenso gibt es in meinem Freundeskreis ein paar ziemlich lustige Menschen, mit denen es nie langweilig wird. Was gehört für Sie zu einem gelungenen Tag? Für mich gehört zu einem gelungenen Tag ein aus gewogenes Gleichgewicht zwischen Produktivität und Entspannung. Es beginnt mit einem Morgen, an dem ich konzentriert an meinen Zielen und Aufga ben arbeite. Ganz nach dem Motto »Erst die Arbeit, dann das Vergnügen« kann ich anschließend den Rest des Tages genießen, zum Beispiel mit einer Fahrt in meinem Auto, dafür habe ich echt eine Schwäche: Wenn sich der Klang der Explosionen von 6 Zylindern mit dem Pfeifen der Turbolader und dem Röhren des Auspuffs verbinden, fühle ich mich lebendig und kann zu 100 Prozent abschalten.

Einen Überblick über unsere Mitarbeit in Gremien sowie eine ausführliche Liste mit Kontaktpersonen zu den Forschungsthemen finden Sie auf den folgenden Seiten – darüber hinaus finden Sie detailliertere Informationen immer aktuell auf unserer Webseite: www�item�fraunhofer�de/ jahresbericht Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Als forschendes Institut geben wir Antworten auf Fragen und finden Lösungen für Probleme, die die Gesell schaft oder auch Industrie unternehmen in Bezug auf die Gesundheit des Menschen beschäftigen. Wir forschen in nationalen und internationalen Koope rationen und sind in ver schiedenen Gremien aktiv. Unsere Ergebnisse publi zieren wir, sofern es die Vertragsbedingungen erlau ben, in anerkannten Fach zeitschriften und präsentie ren sie auf Kongressen und Messen. 70

Namen, Daten, Fakten Mitarbeit in Gremien Prof� Dr� Christian Bär MD/Ph.D. Kommission »Molekulare Medizin« der Hannover Biomedical Research School (HBRS) an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Temporäre wissenschaftliche Beirätin »interim Scientific Adisory Council« (iSAC) zur Neuorganisation der »Evidence Based Toxicology Collaboration« (EBTC) der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Promotionsprüfungsausschuss »Anatomie und Zellbiologie« der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Mentorin im FraunhoferKarriereprogramm für Wissenschaft lerinnen TALENTA Arbeitsgruppe »Myocardial Function« (WG 4) der European Society of Cardiology (ESC) Gutachterin im Begutachtungsverfahren des Bundesgesundheitsblatts Arbeitsgruppen »AG 13 Myokardiale Funktion und Energetik« und »AG 31 Kardiovaskuläre Regeneration« der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) Gutachterin für internationale Zeitschriften bei Elsevier (u. a. »Regulatory Toxicology and Pharmacology«) Programmkommission »Medical Scientist Programme« der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Redaktionsbeirat der Fachzeitschrift »Molecular Therapy Nucleic Acids« Gutachter für verschiedene nationale und internationale Organisationen und Stiftungen, u. a. Deutsche Forschungs gemeinschaft (DFG), Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK), Schweizerischer Nationalfonds (SNF), Irish Research Council (IRC) und AFMTelethon Gutachter für internationale Zeitschriften im Fachgebiet der kardiovaskulären Erkrankungen und Therapien (u. a. »Nature Medicine«, »Nature Communications«, »Nature Reviews Car diology«, »European Heart Journal«, »Circulation Research«, »Cardiovascular Research«, »npj Regenerative Medicine«, »Advanced Science«, »ESC Heart Failure«, »Basic Research in Cardiology« und »Molecular Therapy«) Dr� Annette Bitsch Arbeitskreis »Probabilistische Expositions und Risikoabschätzung« Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) Fachausschuss 110 »Kühlschmierstoffe« in Fachbereich 1 »Produktionstechnik und Fertigungsverfahren« des VDI Katharina Blümlein Ph�D� DFGArbeitsgruppe »Analysen in biologischem Material« Prof� Dr� Armin Braun MD/Ph.D.Kommission »Molekulare Medizin« der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Gutachter für internationale Stiftungen Gutachter für internationale Zeitschriften in den Fachgebieten Pneumologie und Immunologie (u. a. »Journal of Allergy and Clinical Immunology«) Dr� Gustav Bruer Arbeitskreis »Respirationstoxikologie« der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) Gutachter für internationale Zeitschriften im Fachgebiet Pharmakologie und Toxikologie (»Nature Research – Scientific Reports«) Dr� Otto Creutzenberg Gutachter für internationale Zeitschriften im Fachgebiet Partikel und Fasertoxikologie (»Particle and Fibre Toxicology«, »Inhalation Toxicology«) 71

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Prof� Dr�-Ing� Theodor Doll VDE/VDIGesellschaft Mikroelektronik, Mikrosystem und Feinwerktechnik GMM, Leiter des Fachausschusses FA 4.6 »Mikrosysteme in der Medizin/Funktionale Oberflächen« Deutsche Gesellschaft für Biomedizinische Technik (DGBMT), Fachausschuss »Sensorik« Gutachter der ASIIN für BiomedizintechnikStudiengänge Gasteditor der Zeitschrift »Physica Status Solidi (a)« Uta Dörfel Arbeitsgruppe »GLPAnalytik« der German Quality Management Association (GQMA) Dr� Sylvia Escher Senatskommission der DFG zur Prüfung gesundheits schädlicher Arbeitsstoffe (MAKKommission): Arbeitskreis »Kanzerogene Stoffe« Priv�-Doz� Dr� Jan Fiedler Programmkommission für den Ph.D.Studiengang »Regenerative Sciences« der Hannover Biomedical Research School (HBRS) der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Gutachter für internationale Zeitschriften im Fachgebiet kardiovaskuläre Forschung Dr� Ulrich Froriep Fachgruppe Medizintechnik im Fachverband für Mikrotechnik (IVAM) Neurowissenschaftliche Gesellschaft Society for Neuroscience (SfN) Dr� Jens Gerdelmann Arbeitsgruppen »GLP: Qualitätssicherung/Überwachung«, »GCPQualitätsmanagement« und »Medizinprodukte« der German Quality Management Association (GQMA) Dr� Stefan Hahn Vorsitzender der Fachgruppe »Umweltchemie und Öko toxikologie« in der Gesellschaft Deutscher Chemiker e. V. Arbeitskreis »Chemikalienbewertung« der Fachgruppe »Umweltchemie und Ökotoxikologie« in der Gesellschaft Deutscher Chemiker e. V. Arbeitsgruppe »Exposure models« der ISES Europe (europäi scher Zweig der »International Society of Exposure Science«) 72 Gutachter für internationale Fachzeitschriften in den Fachge bieten Umwelt und Expositionswissenschaften (u. a. »Environ mental Science & Technology«, »Annals of Work Exposures and Health« und »Journal of Exposure Science & Environmen tal Epidemiology«) Martina Heina Fachgruppe »IT« der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) Arbeitsgruppen »Archivierung« und »IT« der German Quality Management Association (GQMA) Dr� Martin Hoffmann Arbeitsgruppe Bioinformatik im Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Prof� Dr� Jens Hohlfeld Gutachter für die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Vorstandsmitglied im Forschungsnetzwerk »Biomedical Research in Endstage And ObsTructive Lung Disease Hannover« (BREATH) im Deutschen Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Vorstandsmitglied im interdisziplinären Allergiezentrum der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Gutachter für internationale Fachzeitschriften (u. a. »American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine«, »European Respiratory Journal« und »Journal of Allergy and Clinical Immunology«) Dr� Olaf Holz Gutachter für internationale Fachzeitschriften (u. a. »American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine«, »Journal of Breath Research«, »European Respiratory Journal«, »PLOS ONE«, »Respiratory Research« und »BMC Pulmonary Medicine«) Dr� Rupert Kellner Vorstandsmitglied der europäischen Gesellschaft für toxikologische Pathologie (ESTP): Berater für elektronische Kommunikation Führungskommission (»Global Editorial and Steering Committee«, GESC) des Projekts »International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice« (INHAND)

Namen, Daten, Fakten Prof� Dr� Christoph Andreas Klein Gutachter für zahlreiche nationale und internationale Organi sationen und Stiftungen: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), BMBF, Wilhelm SanderStiftung für Krebsforschung, ERC, Deutsche Krebshilfe, Christian Doppler Forschungs gesellschaft, Dutch Cancer Society, Association for Interna tional Cancer Research, EUFP7, MRC, Cancer Research UK, KeggFoundation DEALProjektgruppe der Allianz der deutschen Wissen schaftsorganisationen Arbeitsgruppe »FraunhoferGesellschaft und Deutsche Hochschulmedizin« Gutachter für internationale Fachzeitschriften in den Fachge bieten Allergologie, Immunologie und Lungenerkrankungen Stellv. Leiter der Wissenschaftskommission des Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Auswahlausschuss für NIHRForschungsprofessuren, UK Stellv. Sprecher des »Leuchtturms Omics/Genomics/Liquid Biopsy« im Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF) Fachbeirat der BioM Biotech Cluster Development GmbH Gutachter für zahlreiche internationale Fachzeitschriften im Fachgebiet Onkologie (u. a. »Nature«, »Nature Biotechnology«, »Nature Cell Biology«, »Nature Medicine«, »Cancer Cell«, »Science«, »PNAS«, »American Journal of Pathology«, »Cancer Research«, »Clinical Cancer Research«, »International Jour nal of Cancer«, »Nucleic Acid Research«, »European Journal of Immunology«, »Lancet Oncology«, »European Journal of Cancer«, »PLOS ONE« und »Oncotarget«) Prof� Dr� Wolfgang Koch Gutachter für internationale Fachzeitschriften im Fachgebiet Aerosolphysik und technik (u. a. »Journal of Aerosol Science«, »Aerosol Science and Technology« und »Annals of Work Exposures and Health«) Dr� Imke Korf Gutachterin für internationale Fachzeitschriften im Fachgebiet Bakteriophagen Prof� Dr� Norbert Krug Vorsitz des Clinical Trial Board im Deutschen Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Vorstandsmitglied im Forschungsnetzwerk »Biomedical Research in Endstage And ObsTructive Lung Disease Hannover« (BREATH) im Deutschen Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Gutachter für die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Direktoriumsmitglied im FraunhoferForschungscluster »Immunmediierte Erkrankungen« (Fraunhofer CIMD) Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) Internationales Evaluierungsgremium des Programms für Exzellenzzentren (Severo OchoaZentren für Exzellenz), staatliche spanische Forschungsagentur Prof� Dr� Nico Lachmann Extended Board des Deutschen Stammzellnetzwerks (GSCN) Stellv. EUBeauftragter der Medizinischen Hoch schule Hannover MHH) Sektion II des Senats der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Steering Kommittee REBIRTH – Forschungszentrum für transla tionale regenerative Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover (vormals REBIRTH ExzellenzCluster Regenerative Biology to Reconstructive Therapy) Gutachter für zahlreiche nationale und internationale Organi sationen, u. a. European Research Council (ERC) und Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Gutachter für zahlreiche wissenschaftliche Zeitschriften (u. a. »Nature«, »Nature Immunology«, »Nature Reviews Immunology«, »Nature Reviews Disease Primer«, »Nature Communications«, »Nature Communications Medicine«, »Nature Biomedical Engineering«, »Cell Stem Cell«, »iScience«, »Stem Cell Reports«, »eBioMedicine« und »American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine«) Dr� Oliver Licht Arbeitskreis »Nachhaltige Chemikalienpolitik« der 8. Nieder sächsischen Regierungskommission zu »Nachhaltige Umwelt politik und Digitaler Wandel« Arbeitskreis »Regulatorische Toxikologie« der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) Beauftragter für Öffentlichkeitsarbeit der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) 73

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Dr� Meike Müller Netzwerk der niedersächsischen Ombudspersonen Dr� Gerhard Pohlmann International Society for Aerosols in Medicine (ISAM) PD Dr� Bernhard Michael Polzer Gutachter für die Wilhelm SanderStiftung für Krebsforschung Gutachter für die CarlZeissStiftung Prof� Dr� Tobias Pukrop Vorsitzender des Arbeitskreises »ZNS Malignome« in der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie Direktoriumsmitglied/stellv. Sprecher der Comprehensive Cancer Center Allianz WERA Leitgruppe der Arbeitsgruppe »ZNS/Meningeosis« in der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) Gutachter für internationale Zeitschriften in den Fachgebieten Pathologie und Onkologie (»Cancers«, »Chemical Science«, »Cytometry A«, »International Journal of Cancer«, »Journal of Visualized Experiments«, »Oncotarget«, »Scientific Reports«, »Expert Reviews of Molecular Diagnostics« und »Molecular Oncology«) Mitglied der klinischen Studiengruppen »Primäre und sekundäre maligne Hirntumoren bei Erwachsenen« und »ZNS Tumoren bei Kindern und Jugendlichen« und Mitglied des »Leuchtturms Omics/Genomics/Liquid Biopsy« im Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF) Lenkungskreis des Sonderforschungsbereichs/Transregio (SFB/ TRR) 305: Über die Analyse der metastatischen Koloniebildung zu neuen systemischen Krebstherapien Lenkungskreis des Molekularen Tumorboards der Universität Regensburg Lenkungskreis des Zentrums für Hirntumoren (ZHT) an der Universität Regensburg Direktorium des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung (BZKF) Prof� Dr� Antje Prasse Gutachterin für die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) Vorstandsmitglied der Wissenschaftlichen Arbeitsgemeinschaft für die Therapie von Lungenkrankheiten (WATL) Priv�-Doz� Dr� Susanne Rittinghausen »Guess What«Kommission der Europäischen Gesellschaft für toxikologische Pathologie (ESTP) Vorstandsmitglied der Deutschen Atemwegsliga e. V. Vorstandsmitglied der »World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders« (WASOG) Koordinatorin der ILDGruppe im Europäischen Referenznetz werk für Atemwegserkrankungen ERNLUNG Sprecherin für das Krankheitsgebiet »DPLD« im Forschungs netzwerk »Biomedical Research in Endstage And ObsTructive Lung Disease Hannover« (BREATH) im Deutschen Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Stellv. Mitglied des Promotionsausschusses der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) Gutachterin für internationale Fachzeitschriften (u. a. »American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine«, »European Respiratory Journal«, »Journal of Clinical Investiga tion«, »JCI Insights«, »Nature Communications«, »American Journal of Respiratory and Cell Biology« und »Thorax«) Mitherausgeberin von »PLOS ONE« Führungskommission (»Global Editorial and Steering Com mittee«, GESC) des Projekts »International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice« (INHAND) INHAND (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria)Arbeitsgruppen zu den Organsystemen »Respiratory System« (Atmungsorgane), »Endocrine System« (Drüsen) und »Soft Tissue« (Weichteilgewebe) Wissenschaftliches Mitglied der ständigen Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe (MAK Kommission) der DFG Dirk Schaudien Ph�D� INHAND (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria)Arbeitsgruppen »Nonrodents: Minipig« (NichtNager: Minischwein), »Respiratory System« (Atmungs organe) und »Skeletal Tissues (Bones, Joints, and Teeth)« (Skelettsystem) »Pathology 2.0«Kommission der Europäischen Gesellschaft für toxikologische Pathologie (ESTP) 74

Namen, Daten, Fakten »Guess What«Kommission der Europäischen Gesellschaft für toxikologische Pathologie (ESTP) Mentorin im FraunhoferKarriereprogramm für Wissenschaftle rinnen TALENTA Prüfungsausschuss des European College of Veterinary Pathology Gutachterin für die Vergabe internationaler Forschungsstipendien Dr. Stefanie Scheffler Arbeitskreis »EZigarette und Liquids für EZigaretten« im DINNormenausschuss »Lebensmittel und landwirtschaftliche Produkte« Dr� Sven Schuchardt Schatzmeister der Deutschen Gesellschaft für Metabolom forschung (DGMet) DFGArbeitsgruppe »Luftanalysen« LeibnizInstitut für Analytische Wissenschaften – ISAS – e. V. SAE AC9M Cabin Air Measurement Committee Dr� Florian Schulz Senatskommission der DFG zur Prüfung gesundheits schädlicher Arbeitsstoffe (MAKKommission): Arbeitskreis »Festlegung von Grenzwerten für Stäube« Ausschuss für Gefahrstoffe beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales (AGS): Unterausschuss III »Gefahrstoffbewer tung«, Arbeitskreis »Metalle«, Arbeitskreis »Fasern/Staub« Beratergremium des EUCEB (European Certification Board for Mineral Wool Products) Gutachterin für die internationalen Fachzeitschriften »Toxicology Letters«, »Toxicology in Vitro«, »Nanotoxicology«, »ATOX« und »PLOS ONE« Prof� Dr� Dr� Thomas Thum Wissenschaftlicher Beirat oder ExpertenPool zahlreicher nationaler oder internationaler Organisationen: Interdisziplinä res Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der RWTH Aachen; unabhängiger wissenschaftlicher Beirat des Ksilink Netzwerks; International Scientific Advisory Board (ISAB) für das RECON NECTProgramm (Niederlande); Nationaler Ausschuss Tier schutzgesetz des Bundesinstituts für Risikobewertung; Life Science Startup Board Niedersachsen Vorstandsmitglied der Heart Failure Association (HFA) der European Society of Cardiology (ESC); HFAVertreter im ESCRat für kardiovaskuläre Genomik »Council on Cardiovascular Genomics«; Vorstandsmitglied HFA Fachgruppe für »CardioOncology; on Basic & Tanslational Research«; Vorsitzender der HFAFachgruppe für »Heart Failure in Hypertrophic Cardiomyophathy« Koordinator REBIRTH – Forschungszentrum für translationale regenerative Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover (vormals REBIRTH ExzellenzCluster Regenerative Biology to Reconstructive Therapy) Externer Experte für den Güteausschuss der RAL Gütegemeinschaft Mineralwolle (GGM) Vorsitzender des Leitungsgremiums der Hannover Unified Biobank (HUB) Dr� Katherina Sewald Lenkungsausschuss des Workshops »Respiratory Toxicity« Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL); YoungScientistsGremium Mitglied beim offiziellen ATSWorkshop »Richtlinien für Präzisionslungenschnitte« Gutachter für zahlreiche nationale und internationale Orga nisationen und Stiftungen, u. a. European Research Council (ERC), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK), British Heart Foundation (BHF), französische Forschungsgemeinschaft (ANR), Health Research Board Ireland, österreichischer Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) und niederländische Forschungsgemeinschaft (NWO) KoVorsitzende der Expertengruppe »Human Tissue« des International Life Sciences Institute (ILSI), Europa Exekutivausschuss Grundlagenforschung im Forschungsnetz werk »Biomedical Research in Endstage And ObsTructive Lung Disease Hannover« (BREATH) im Deutschen Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Mitglied im redaktionellen Beirat zahlreicher internationaler Fachzeitschriften, u. a. »Circulation Research«, »Cardiova scular Research«, »Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biolo gy«, »Basic Research in Cardiology«, »American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology«, »PLOS ONE«, »Physiological Genomics« und »NaunynSchmiedeberg’s Archives of Pharmacology« 75

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 76 76 Mitherausgeber der Fachzeitschrift »European Heart Journal« Dr� Jens Warfsmann Arbeitsgruppe Bioinformatik im Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Prof� Dr� Lena Wiese Fachgruppe »Digital Health« und Arbeitskreis »Data Science und Data Engineering« der Gesellschaft für Informatik Dr� Dorothee Winterberg Arbeitskreis »Respirationstoxikologie« der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) Association of Inhalation Toxicologists (AIT) Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Prof� Dr� Holger Ziehr VDIGremium »Technische GoodManufacturingPractice« GMPGesprächskreis der Niedersächsischen Gewerbeaufsicht Zentrum für Pharmaverfahrenstechnik an der Technischen Universität Braunschweig BioPharmaTranslationsinstitut e. V. Dr� Christina Ziemann Leiterin der Arbeitsgruppe »Statistik« der Gesellschaft für UmweltMutationsforschung e. V. (GUM) Arbeitskreis »Gentoxizität« im DINNormenausschuss »Wasserwesen« Arbeitskreise »Kanzerogenese« und »Respirationstoxikologie« der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) Mitglied des Programmkomitees für den jährlichen Germa PharmTox Summit (GPTS) der Deutschen Gesellschaft für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT) für Beiträge der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) OECDExpertenpool des Bundesinstituts für Risikobewertung Gutachterin für internationale Zeitschriften in den Fachgebie ten genetische Toxikologie, Nanomaterialien und Quarz Geladene Diskussionsteilnehmerin (Panelist) für den Experten workshop der Food and Drug Administration (FDA) und des Health and Environmental Sciences Institute (HESI) »Building A Research Roadmap for Hazard and Risk Assessment of Nitro samine Impurities in Drugs«

Namen, Daten, Fakten Ansprechpersonen Die FuEAngebote der Geschäftsbereiche Arzneimittelent wicklung, Chemikaliensicherheit und Translationale Medizin technik speisen sich aus den Kompetenzen der sieben Instituts bereiche und der beiden AttractGruppen Bioinformatik und IMMUNITY. Unterstützt werden die Bereiche durch Kollegin nen und Kollegen des »Business Development« sowie der »Zentralen Services« und Stabsstellen, »Informationsmanage ment«, »Institutsstrategie und kommunikation«, »Organisati onsentwicklung und Zusammenarbeit«, »Projektmanagement« und »Qualitätssicherung«. Falls Sie zu einzelnen Forschungs themen oder Angeboten Fragen haben oder gezielt Kontakt aufnehmen möchten, finden Sie hier die entsprechenden Ansprechpartnerinnen und Ansprechpartner (Stand Mai 2024). Dr� Sven Schuchardt Abteilungsleiter Bio und Umweltanalytik sven.schuchardt@item.fraunhofer.de Dr�-Ing� Katharina Schwarz Abteilungsleiterin Aerosoltechnologie und biophysik katharina.schwarz@item.fraunhofer.de Prof� Dr� Lena Wiese Arbeitsgruppenleiterin Bioinformatik Leiterin AttractGruppe Bioinformatik »IDA – Intelligente Datenanalyse für Gesundheit und Chemikaliensicherheit« lena.wiese@item.fraunhofer.de Institutsleitung Prof� Dr� Norbert Krug Geschäftsführender Institutsleiter Ärztlicher Direktor norbert.krug@item.fraunhofer.de Chemikaliensicherheit und Toxikologie Dr� Annette Bitsch Bereichsleiterin Chemikaliensicherheit und Toxikologie annette.bitsch@item.fraunhofer.de Dr� Gustav Bruer Abteilungsleiter Inhalationstoxikologie gustav.bruer@item.fraunhofer.de Dr� Sylvia Escher Abteilungsleiterin InsilicoToxikologie sylvia.escher@item.fraunhofer.de Dr� Tanja Hansen Abteilungsleiterin Mechanistische Toxikologie Arbeitsgruppenleiterin InvitroTestsysteme tanja.hansen@item.fraunhofer.de Dr� Christina Ziemann Arbeitsgruppenleiterin Genetische Toxikologie christina.ziemann@item.fraunhofer.de Ariane Zwintscher Abteilungsleiterin Regulatorik Arbeitsgruppenleiterin Biozide / REACH ariane.zwintscher@item.fraunhofer.de Präklinische Pharmakologie und Toxikologie Prof� Dr� Armin Braun Bereichsleiter Präklinische Pharmakologie und Toxikologie armin.braun@item.fraunhofer.de Dr� Annika Bach-Hagemann Arbeitsgruppenleiterin Zentrales Tierhaus annika.bachhagemann@item.fraunhofer.de Dr� Franziska Dahlmann Arbeitsgruppenleiterin Infektion und Immunologie franziska.dahlmann@item.fraunhofer.de Dr� Christina Hesse Arbeitsgruppenleiterin Respiratorische Pharmakologie christina.hesse@item.fraunhofer.de Dr� Rupert Kellner Arbeitsgruppenleiter Datenbanken und Informationssysteme rupert.kellner@item.fraunhofer.de Dirk Schaudien Ph�D� Abteilungsleiter Pathologie und klinische Chemie dirk.schaudien@item.fraunhofer.de 77

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Dr� Katherina Sewald Abteilungsleiterin Präklinische Pharmakologie und InvitroToxikologie katherina.sewald@item.fraunhofer.de Dr� Dorothee Winterberg Abteilungsleiterin Präklinische Toxikologie und Zentrales Tierhaus Arbeitsgruppenleiterin Präklinische Toxikologie dorothee.winterberg@item.fraunhofer.de Pharmazeutische Biotechnologie Dr� Stefanie Hebecker Mitglied des Leitungsteams* Arbeitsgruppenleiterin Aufarbeitungstechnik stefanie.hebecker@item.fraunhofer.de Dr� Philipp Koch Arbeitsgruppenleiter Qualitätskontrolle philipp.koch@item.fraunhofer.de Katrin Rimkus Mitglied des Leitungsteams* Leiterin Quality Unit am Standort Braunschweig Arbeitsgruppenleiterin Qualitätssicherung katrin.rimkus@item.fraunhofer.de Dr�-Ing� Claudius Seitz Mitglied des Leitungsteams* Arbeitsgruppenleiter Mikrobielle Kultivierung claudius.seitz@item.fraunhofer.de Dr� Sarah Wienecke Mitglied des Leitungsteams* sarah.wienecke@item.fraunhofer.de Atemwegsforschung Prof� Dr� Jens Hohlfeld Bereichsleiter Atemwegsforschung jens.hohlfeld@item.fraunhofer.de Dr� Philipp Badorrek Abteilungsleiter Klinische Atemwegsforschung philipp.badorrek@item.fraunhofer.de * Bis zum 31.03.2024 wurde der Bereich Pharmazeutische Biotechnologie von Prof. Dr. Holger Ziehr geleitet. Seit dem 01.04.2024 leitet ein Leitungsteam den Bereich. 78 Dr� Meike Müller Abteilungsleiterin Biomarkeranalytik und entwicklung meike.mueller@item.fraunhofer.de Prof� Dr� Antje Prasse Abteilungsleiterin Klinische und translationale Fibroseforschung antje.prasse@item.fraunhofer.de Dr� Jonas Schupp Arbeitsgruppenleiter Translationale pulmonale Präzisionsmedizin jonas.schupp@item.fraunhofer.de Kardiovaskuläre Forschung Prof� Dr� Norbert Krug Bereichsleiter (kommissarisch) Kardiovaskuläre Forschung Institutsleiter norbert.krug@item.fraunhofer.de Prof� Dr� Christian Bär Arbeitsgruppenleiter Regenerative Kardiologie christian.baer@item.fraunhofer.de Priv�-Doz� Dr� Jan Fiedler Arbeitsgruppenleiter Kardiovaskuläre Forschung jan.fiedler@item.fraunhofer.de Prof� Dr� Nico Lachmann Arbeitsgruppenleiter IMMUNITY Leiter AttractGruppe »IMMUNITY – Designerzellen: Neue ImmunzellPlattformen für die Gesundheitsforschung« nico.lachmann@item.fraunhofer.de Personalisierte Tumortherapie Prof� Dr� Christoph Andreas Klein Bereichsleiter Personalisierte Tumortherapie christoph.andreas.klein@item.fraunhofer.de Dr� Martin Hoffmann Arbeitsgruppenleiter Mathematische Krankheitsmodellierung martin.hoffmann@item.fraunhofer.de Dr� Stefan Kirsch Arbeitsgruppenleiter Innovative molekulare Technologie und Biomarkeridentifizierung stefan.kirsch@item.fraunhofer.de

Namen, Daten, Fakten Dr� Bernhard Michael Polzer Arbeitsgruppenleiter Zelluläre und molekulare Diagnostik bernhard.michael.polzer@item.fraunhofer.de Patricia Mattis Business Development Translationale Medizintechnik patricia.mattis@item.fraunhofer.de Prof� Dr� Tobias Pukrop Arbeitsgruppenleiter Klinische Onkologie tobias.pukrop@item.fraunhofer.de Dr� Andrea Stutz Arbeitsgruppenleiterin HochdurchsatzDrug und TargetDiscovery andrea.stutz@item.fraunhofer.de Dr� Jens Warfsmann Arbeitsgruppenleiter Bioinformatik und Datenmanagement jens.warfsmann@item.fraunhofer.de Dr� Christian Werno Arbeitsgruppenleiter Präklinische Therapiemodelle christian.werno@item.fraunhofer.de Translationale Medizintechnik Dr� Gerhard Pohlmann Bereichsleiter Translationale Medizintechnik Abteilungsleiter Medizinische Inhalation / Medizinische Aerosole gerhard.pohlmann@item.fraunhofer.de Prof� Dr�-Ing� Theodor Doll Abteilungsleiter Implantatsysteme / Regulatorische Prozesse und Dokumentation (ISO 13485) theodor.doll@item.fraunhofer.de Mehmet Ramazanoglu Arbeitsgruppenleiter Inhalationstechnologie mehmet.ramazanoglu@item.fraunhofer.de Business Development Karine Danielyan Business Development Atemwegsforschung karine.danielyan@item.fraunhofer.de Dr� Christopher Jakobs Business Development Personalisierte Tumortherapie christopher.jakobs@item.fraunhofer.de Dr� Sebastian Konzok Business Development Präklinische Pharmakologie, Chemikaliensicherheit und Toxikologie sebastian.konzok@item.fraunhofer.de Qualitätssicherung Dr� Jens Gerdelmann Leiter Qualitätssicherung am Standort Hannover jens.gerdelmann@item.fraunhofer.de Zentrale Services Marlene Rauschenbach Verwaltungsdirektorin Leiterin Zentrale Services marlene.rauschenbach@item.fraunhofer.de Informationsmanagement Petra Wiedemeier Leiterin Informationsmanagement petra.wiedemeier@item.fraunhofer.de Projektmanagement Dr� Sabine Kafert-Kasting Leiterin Projektmanagement sabine.kafertkasting@item.fraunhofer.de Organisationsentwicklung und Zusammenarbeit Dr� Kathrin Bohle Organisationsentwicklung und Zusammenarbeit kathrin.bohle@item.fraunhofer.de Institutsstrategie und -kommunikation Dr� Henning Weigt Leiter Institutsstrategie und kommunikation henning.weigt@item.fraunhofer.de Anna Juhrs Managerin Marketingkommunikation anna.juhrs@item.fraunhofer.de Dr� Cathrin Nastevska Managerin Presse und Öffentlichkeitsarbeit cathrin.nastevska@item.fraunhofer.de 79

Fraunhofer ITEM | Jahresbericht 2023 Impressum Koordination und redaktionelle Bearbeitung Dr. Cathrin Nastevska Übersetzung Transline Deutschland GmbH und Karin Schlemminger Gestaltung Tine Linder, mcc Agentur für Kommunikation GmbH, Berlin Bildquellen S. 8: Henrik Abrahams S. 10: Andreas Krukemeyer S. 12: Nick Neufeld S. 17: Patrick Reinig S. 19: Fraunhofer S. 23: Felix Schmitt Fotografie S. 24: stock.adobe.com, ORG S. 25: Felix Schmitt Fotografie S. 31, oben: Fraunhofer ITEM, Ariane Zwinztscher S. 31, unten: stock.adobe.com, mewaji S. 32, oben: Fraunhofer ITEM S. 32, unten: stock.adobe.com, bukhta79 S. 35, unten: Fraunhofer ITEM, Paria Pajouhi Paad S. 37: stock.adobe.com, nobeastsofierce S. 38: MHH, Shambhabi Chatterjee; Christian Bär S. 42: Fraunhofer ITEM, erstellt mit BioRender.com S. 44, oben: Henriette Pook, Trade and Investment Queensland S. 44, unten: MHH, Elisa Mohr; Christian Bär S. 47: Patrick Reinig S. 48: Fraunhofer ITEM, Kathrin Weidele S. 49: Fraunhofer ITEM, erstellt mit BioRender.com S. 52: Fraunhofer ITEM, Ulrich Froriep S. 53: Fraunhofer ITEM, Felix Wiegandt S. 55: stock.adobe.com, tippapatt S. 56: stock.adobe.com, Who is Danny S. 57: stock.adobe.com, Rumi X Titelblatt, Porträtbilder und alle übrigen Bilder: Ralf Mohr Photographie, © Fraunhofer ITEM. Alle Rechte vorbehalten. Nachdruck nur mit Genehmigung des Fraunhofer ITEM. © FraunhoferInstitut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM Hannover 2023 80